基于结构互变异构的超分子载药水凝胶增强药物递送治疗类风湿性关节炎

研究人员针对类风湿性关节炎（RA）治疗中药物递送效率低、骨破坏修复难的双重挑战，开发了一种基于氰尿酸（CYA）pH响应性互变异构的超分子水凝胶（Gel-MTX/Mg），实现了甲氨蝶呤（MTX）和镁离子（Mg2+）的协同递送。该水凝胶通过病理微环境触发药物释放，显著促进M2巨噬细胞极化、抑制破骨细胞分化并增强成骨活性，单次关节注射即可长效缓解RA症状。这一成果为炎症性骨退行性疾病提供了新型治疗策略。

　　

类风湿性关节炎（RA）作为一种慢性自身免疫性疾病，全球患病率高达1%，其特征是持续的关节炎症和进行性骨破坏。尽管甲氨蝶呤（MTX）被列为一线治疗药物，但其临床应用面临溶解度低、全身毒性大、关节滞留时间短等瓶颈。更棘手的是，RA炎症微环境会加速破骨细胞活性，导致不可逆的骨侵蚀。传统治疗往往忽视骨修复需求，而镁离子（Mg²⁺）虽能促进成骨，却缺乏与抗炎药物的协同递送系统。如何实现抗炎-成骨双功能治疗，成为RA治疗领域亟待突破的科学难题。

中山大学的研究团队在《Bioactive Materials》发表的研究中，创新性地利用氰尿酸（CYA）的酮-烯醇互变异构特性，构建了可注射超分子水凝胶Gel-MTX/Mg。该材料在碱性条件下通过CYA^*增强的氢键网络负载MTX和Mg²⁺，而在RA关节酸性环境中触发药物释放。研究采用流变学测试表征水凝胶力学性能，通过RNA-seq分析差异基因表达，并利用胶原诱导关节炎（CIA）大鼠模型评估治疗效果。

2.1 智能水凝胶的构建与表征
通过修饰透明质酸（HA）的CYA在pH 7.4时形成稳定三维网络，动态流变学显示其储能模量（G’）达10³ Pa级别，且能在66秒内自修复。SEM观察到均匀多孔结构，Mg元素分布证实载药均匀性。酸性环境（pH 6.0）下，14天内MTX和Mg²⁺释放率分别达88.81%和77.82%，显著高于生理pH条件。

2.2 巨噬细胞表型调控
在LPS诱导的炎症模型中，Gel-MTX/Mg使M1标志物IL-1β表达降低40.9%，同时M2标志物Arg-1上调7.96倍。ELISA检测显示TNF-α分泌减少而IL-10增加，流式细胞术证实CD206⁺ M2型巨噬细胞比例显著升高。

2.3 骨代谢双向调节
TRAP染色显示Gel-MTX/Mg使破骨细胞数量减少70%，qPCR检测到Nfatc1等破骨基因显著下调。另一方面，ALP和ARS染色证实Mg²⁺促进BMSCs成骨分化，Runx2表达增加3.2倍。

2.4 多组学机制解析
RNA-seq发现1217个差异表达基因，GO分析富集于"胶原降解"和"骨矿化"等通路。KEGG显示Wnt和NF-κB信号通路被显著调控，GSEA证实其同时抑制炎症反应和促进成骨细胞增殖。

2.5 动物模型验证
单次关节注射后，CIA大鼠关节肿胀度降低52%，Micro-CT显示骨体积分数（BV/TV）提升2.3倍。H&E染色观察到滑膜炎症细胞浸润减少80%，TRAP⁺破骨细胞下降75%，而免疫组化显示IL-6和TNF-α阳性细胞减少90%。

该研究通过仿生设计实现了三大突破：首先，利用CYA动态互变异构构建pH响应性药物递送系统，解决了关节滞留难题；其次，MTX与Mg²⁺的协同作用同时靶向炎症和骨代谢异常；第三，单次给药即可实现长达3周的疗效，避免反复注射风险。这种"抗炎-成骨"双功能策略不仅为RA治疗提供新范式，也为其他炎症性骨病（如骨关节炎）的诊疗开辟了新路径。