综述：食欲素系统在调节肿瘤微环境中的作用及其对肿瘤进展和癌症治疗的意义

这篇综述深入探讨了食欲素（Orexin）系统通过其受体OX1R/OX2R调控肿瘤微环境（TME）的多重机制，涵盖其对肿瘤细胞凋亡的双向调节（如ITIM/SHP2/p38通路）、免疫细胞极化（如M1/M2巨噬细胞）、代谢重编程（如PPARγ/脂联素/瘦素轴）及化疗耐药性的影响，为GPCR靶向抗癌策略提供了新视角。

　　

食欲素系统与肿瘤微环境的调控网络

1. 食欲素系统的生物学特性

食欲素（Orexin A/B）是由下丘脑神经元分泌的神经肽，通过G蛋白偶联受体OX1R/OX2R（结构同源性65%）调控觉醒、能量代谢和应激反应。其信号通路呈现多效性：激活G_q/11触发PLC/PKC/Ca²⁺级联，而G_i/0或G_s偶联则调节cAMP/PKA。值得注意的是，OX1R的ITIM基序可通过SHP2/p38/MAPK通路诱导Bax线粒体转位，促进结肠癌细胞凋亡。

2. 肿瘤微环境中的双向调控

脂肪细胞互作：食欲素通过抑制PPARγ减少瘦素分泌，同时上调脂联素，逆转肥胖相关肿瘤的免疫抑制。临床样本显示，前列腺增生中OX2R表达上调与瘦素抵抗相关。
免疫重塑：在神经胶质瘤模型中，食欲素A通过JNK抑制M1巨噬细胞极化，降低TNF-α；而内皮细胞中短期作用可下调VCAM-1/ICAM-1，改善T细胞浸润。
外泌体调控：食欲素A降低肿瘤外泌体PD-L1表达，通过JAK2/STAT3通路恢复CD8⁺ T细胞活性，在结肠癌小鼠模型中使肿瘤体积缩小81%。

3. 缺氧与昼夜节律的交叉调控

肿瘤缺氧微环境通过HIF-1α破坏生物钟基因（如PER/CRY），而食欲素神经元与视交叉上核（SCN）形成双向连接。临床数据显示，转移性黑色素瘤中时钟基因紊乱与免疫细胞浸润相关，提示食欲素可能通过调节昼夜节律影响肿瘤免疫监视。

4. 临床转化潜力

化疗辅助：在胰腺导管腺癌（PDAC）中，食欲素A与吉西他滨联用可克服Gammaproteobacteria介导的耐药性，通过caspase-3激活增效。
副作用管理：化疗诱导的下丘脑炎症会抑制食欲素神经元，导致疲劳；动物模型中中枢给予食欲素A可恢复运动活性。

5. 挑战与展望

尽管食欲素在神经退行性疾病中可能起负面作用，但其在肿瘤中的促凋亡（如DU145前列腺癌模型）和免疫激活特性使其成为潜在“双刃剑”靶点。未来需探索受体亚型选择性激动剂/拮抗剂的设计，以平衡对TME不同组分的调控效应。