丙泊酚通过抑制mTOR通路介导的细胞焦亡减轻肾缺血再灌注诱导的急性肺损伤

本研究针对肾缺血再灌注(rI/R)引发的急性肺损伤(ALI)这一临床难题，揭示了麻醉药物丙泊酚(Pro)通过激活mTOR通路抑制肺泡巨噬细胞(AM)焦亡(Pyroptosis)的新型保护机制。研究人员采用大鼠rI/R模型和缺氧复氧(H/R)细胞实验，结合透射电镜(TEM)和免疫荧光技术，证实Pro可显著改善AM屏障功能并降低炎症因子释放，为临床防治器官缺血再灌注损伤提供了新靶点。

　　

在重症医学领域，肾缺血再灌注损伤(rI/R)就像一场隐秘的"连锁爆炸"——初始的肾脏缺氧事件会通过全身炎症风暴波及远隔器官，其中急性肺损伤(ALI)更是导致患者死亡率高达35-45%的"致命环节"。肺泡巨噬细胞(AM)在这场病理级联反应中扮演着"双面间谍"的角色，其过度激活引发的细胞焦亡(Pyroptosis)会释放大量炎性因子，加剧肺泡毛细血管屏障破坏。尽管现有研究发现了NLRP3炎症小体抑制剂等潜在干预靶点，但临床仍缺乏精准有效的治疗策略。

河北医科大学的研究团队将目光投向了临床常用麻醉剂丙泊酚(Pro)。这个以"牛奶样外观"著称的静脉麻醉药，既往已被发现具有抗凋亡、抗坏死性凋亡等多效性作用。研究人员在《Biochemical and Biophysical Research Communications》发表的研究中，创新性地证实Pro可通过调控哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，有效遏制AM焦亡这一关键病理过程。

研究团队采用45分钟肾血管夹闭建立大鼠rI/R模型，通过透射电镜(TEM)观察到典型焦亡特征——细胞膜孔洞形成和细胞肿胀。体外实验则选用大鼠AM细胞系NR8383，建立缺氧复氧(H/R)模型模拟缺血再灌注微环境。关键技术包括：采用肺组织病理评分评估ALI程度；通过跨内皮电阻测定AM单层屏障功能；使用mTOR激活剂(MHY1485)和抑制剂(雷帕霉素)进行通路验证；免疫荧光检测焦亡执行蛋白Gasdermin D的活化情况。

【Pro显著减轻rI/R介导的ALI】
病理结果显示，Pro治疗组大鼠肺组织炎症浸润和肺泡塌陷明显改善，损伤评分较单纯rI/R组降低40%。电镜观察到Pro能维持AM细胞膜完整性，减少焦亡特征性的细胞膜气泡样突起。

【mTOR通路介导保护效应】
体外实验揭示关键机制：H/R刺激使mTOR活性下降60%，而Pro处理可恢复其磷酸化水平。当联合使用mTOR激活剂MHY1485时，Pro对AM屏障功能的保护作用进一步增强；反之，雷帕霉素则完全抵消Pro的获益。

【焦亡相关炎症风暴被遏制】
分子水平检测显示，Pro处理使焦亡关键介质IL-1β和IL-18的释放量减少约50%，同时显著抑制Gasdermin D的剪切活化。这种抗炎效应与mTOR通路的激活程度呈正相关。

这项研究首次阐明Pro通过"mTOR-焦亡"轴发挥器官保护作用的多层次机制：在整体动物层面减轻肺病理损伤，在细胞层面维护AM屏障功能，在分子层面抑制炎症小体活化。特别值得注意的是，研究团队发现Pro对mTOR通路的调控呈现"双相特征"——既非完全激活也非彻底抑制，这种精准的"分子微调"可能解释其良好的临床安全性。

该成果为临床麻醉药物选择提供了理论依据：对于接受肾部分切除术、肾移植等高风险手术的患者，采用Pro为主的麻醉方案或可带来额外器官保护收益。更深远的意义在于，研究揭示了mTOR通路作为"细胞死亡模式转换枢纽"的新功能，为开发针对缺血再灌注损伤的靶向药物开辟了新思路。未来研究可进一步探索Pro与其他细胞死亡抑制剂(如坏死性凋亡抑制剂Nec-1)的协同效应，以及在不同器官缺血模型中的普适性规律。