综述：集落刺激因子-1受体（CSF1R）抑制剂研究新进展

这篇综述系统总结了CSF1R（集落刺激因子-1受体）抑制剂在肿瘤免疫微环境调控和神经退行性疾病治疗中的突破性进展。文章深入探讨了CSF1R通过PI3K/Akt、ERK等通路调控巨噬细胞（TAMs）极化（M1/M2）和小胶质细胞活化的分子机制，并分析了GW2580等抑制剂的结构特征与联合治疗策略，为肿瘤免疫治疗和神经炎症干预提供了新思路。

　　

Abstract
集落刺激因子-1受体（CSF1R/CD115/M-CSF-R）作为III型受体酪氨酸激酶（RTK）家族成员，通过结合配体CSF-1或IL-34触发自磷酸化，激活PI3K/Akt、JNK等下游通路，调控单核吞噬细胞（包括小胶质细胞）的生存与分化。其在肿瘤和神经疾病中的异常表达，使其成为干预免疫抑制微环境和神经炎症的关键靶点。

Introduction
巨噬细胞与小胶质细胞在肿瘤和神经系统疾病中扮演双重角色。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过M2型极化促进免疫抑制微环境形成，而过度活化的小胶质细胞则加速阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性进程。CSF1R抑制剂通过阻断信号通路，既能重编程TAMs表型增强抗肿瘤免疫，又可调节小胶质细胞功能缓解神经炎症。

CSF1R inhibitors
小分子激酶抑制剂根据结合机制分为I-III型。以GW2580为代表的II型抑制剂通过双齿氢键结合CSF1R的DFG-out构象，其甲氧基苯基深入疏水口袋，氮杂五元环与CYS-666/GLU-664形成氢键网络，展现出高选择性。临床前研究表明，PLX3397等抑制剂虽单药效果有限，但与PD-1抑制剂或化疗药联用可显著增强抗肿瘤效应。

Combined mode of GW2580 and CSF1R
GW2580的独特结构使其能精准占据CSF1R的变构口袋：中央五元环的甲氧基与ASP-796形成氢键，苯甲基嵌入疏水腔，而另一侧的氮杂环则稳定锚定于激酶催化中心。这种"双钳式"结合模式为设计穿透血脑屏障（BBB）的高效抑制剂提供了模板。

Conclusion
CSF1R抑制剂在鼻咽癌、淋巴瘤、神经退行性疾病等领域展现出广阔前景。未来研究需平衡小胶质细胞清除的利弊，优化抑制剂的中枢渗透性，并探索与免疫检查点阻断剂的协同机制。该靶点干预策略正从肿瘤免疫拓展至神经科学领域，成为跨学科研究的典范。