单甲基奥瑞他汀E与紫杉醇通过不同机制干扰钙信号通路诱发神经毒性的机制研究及锂剂的保护作用

【编辑推荐】本研究针对抗体药物偶联物(ADCs)中微管靶向剂单甲基奥瑞他汀E(MMAE)与紫杉醇(PTX)诱发周围神经病变(CIPN)的共性难题，通过斑马鱼模型和人类细胞实验揭示两者差异性的钙信号调控机制：PTX通过神经元钙感受蛋白1(NCS-1)/肌醇三磷酸受体(ITPR)通路引发钙瞬变，而MMAE直接持续抑制钙信号。创新性发现锂剂可双重阻断这两种神经毒性路径，为改善化疗患者生存质量提供新策略。

　　

在癌症治疗领域，抗体药物偶联物(ADCs)被誉为"魔法子弹"，其通过抗体精准递送强效细胞毒素的特性革新了肿瘤治疗格局。然而这类明星药物却暗藏隐忧——以单甲基奥瑞他汀E(MMAE)为代表的微管靶向剂，竟与传统化疗药紫杉醇(PTX)一样，导致高达80%的乳腺癌患者出现化疗诱导周围神经病变(CIPN)，表现为肢体麻木、刺痛等不可逆神经损伤。更令人困惑的是，动物实验中MMAE的神经毒性竟神秘"消失"，这种临床前与临床结果的巨大鸿沟，使得ADCs的神经毒性机制成为亟待破解的科学谜题。

来自国外研究机构的研究团队在《Biochemical Pharmacology》发表的重要研究，首次系统比较了MMAE与PTX的神经毒性机制差异。通过斑马鱼胚胎毒性实验、钙成像技术、分子对接及免疫共沉淀等关键技术，研究人员发现：虽然两者均靶向神经元钙感受蛋白1(NCS-1)，但PTX通过增强NCS-1与肌醇三磷酸受体(ITPR)互作引发钙超载，而MMAE则直接抑制钙信号传导。更具临床价值的是，锂剂展现出对双重毒性通路的广谱保护作用，为CIPN防治提供了新思路。

【主要技术方法】研究采用斑马鱼胚胎建立神经毒性模型，测定MMAE和PTX的半数致死浓度(LC₅₀)；通过Fluo-4钙离子荧光探针动态监测人类细胞系钙信号变化；利用分子对接模拟药物与NCS-1结合位点；结合免疫印迹和免疫共沉淀验证蛋白质相互作用；所有实验均设置锂剂干预组评估保护效果。

【Zebrafish实验结果】斑马鱼模型显示MMAE神经毒性强度是PTX的5倍（0.2?μmol.L^?1 vs 1?μmol.L^?1），但1?mmol.L^?1锂剂共处理可显著提高胚胎存活率。形态学观察发现锂剂能维持正常发育节律，提示其神经保护作用的普适性。

【钙信号机制解析】人类细胞实验揭示根本差异：PTX处理引发特征性钙瞬变（给药后30分钟达峰），随后因calpain蛋白酶激活导致NCS-1降解；而MMAE则直接抑制钙振荡幅度达50%。分子对接显示两者结合NCS-1不同位点：PTX结合界面涉及ITPR互作区域，而MMAE结合于钙离子协调位点远端。

【讨论与意义】该研究破解了ADCs神经毒性的"双路径谜题"：PTX通过"钙超载-蛋白酶激活"的级联反应破坏神经元稳态，而MMAE直接"冻结"钙信号传导。锂剂如同"电路保险丝"，通过稳定钙稳态阻断两种损伤路径。这一发现不仅解释了为何动物模型会低估MMAE毒性（物种间钙信号调控差异），更开创性地将NCS-1确立为微管靶向药物的共同作用靶点。临床转化方面，研究支持在ADC治疗方案中常规补充锂剂，既不影响抗癌效果，又能让患者免受"手脚如针扎"的痛苦，真正实现"祛邪不伤正"的治疗理念。未来研究可进一步优化锂剂给药方案，并探索其他钙调节剂在CIPN防治中的应用潜力。