双氢青蒿素通过靶向MDM2/c-Myc轴抑制非小细胞肺癌的p53非依赖性机制研究

本研究针对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗机制不明的问题，揭示了抗疟药双氢青蒿素(DHA)通过PI3K/AKT和JAK/STAT3信号通路抑制MDM2/c-Myc轴，从而抑制NSCLC细胞增殖并诱导凋亡的p53非依赖性作用机制。研究人员通过体外实验（A549/H1299细胞系）和体内异种移植模型，结合Co-IP等技术证实DHA能显著下调MDM2与c-Myc的相互作用，为DHA的临床转化应用提供了新靶点。

　　

肺癌长期占据癌症死亡率首位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管靶向治疗取得进展，但寻找高效低毒的新型治疗策略仍是当务之急。传统中药青蒿素衍生物双氢青蒿素(DHA)因其卓越的抗疟安全性和潜在的抗癌活性备受关注，但其在NSCLC中的作用机制尚未明确。安徽省教育厅重点科研基金支持的研究团队通过系统研究，首次揭示DHA通过独特分子机制抑制NSCLC的新靶点，相关成果发表于《Biochemical Pharmacology》。

研究采用CCK-8检测细胞活力、克隆形成实验评估增殖能力、流式细胞术分析凋亡率、Western blot检测蛋白表达、免疫共沉淀(Co-IP)验证蛋白互作，并建立裸鼠移植瘤模型进行体内验证。实验选用p53野生型A549细胞和p53缺失型H1299细胞进行对照研究。

DHA抑制NSCLC细胞生长、迁移和侵袭
浓度梯度实验显示DHA对A549和H1299细胞的IC₅₀分别为30.57μM和12.95μM。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)处理可部分逆转DHA的抑制作用，提示其效应部分依赖活性氧(ROS)。

DHA通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路下调MDM2
抑制剂实验证实DHA通过抑制PI3K/AKT和JAK/STAT3信号转导降低MDM2表达。MDM2过表达可完全逆转DHA对细胞增殖的抑制，确立MDM2为关键靶点。

DHA的抗肿瘤作用不依赖p53
在p53敲除的A549细胞中，DHA仍保持显著抑瘤效果。p53缺失的H1299细胞实验进一步验证该结论，表明存在p53非依赖途径。

MDM2/c-Myc轴介导DHA效应
Co-IP首次证实MDM2与c-Myc存在直接相互作用，DHA处理可同时降低两者表达。c-Myc过表达能逆转DHA诱导的增殖抑制和凋亡促进，确立该轴的核心地位。

体内实验验证DHA疗效
异种移植模型显示DHA显著抑制肿瘤生长，免疫组化(IHC)证实MDM2和c-Myc表达下调，与体外结果一致。

该研究突破性地阐明DHA通过靶向MDM2/c-Myc轴发挥p53非依赖性抗NSCLC作用，为DHA的临床转化提供理论依据。发现MDM2与c-Myc的直接互作拓展了对肿瘤调控网络的认知，PI3K/AKT和JAK/STAT3通路的双重调控机制为联合用药提供新思路。研究不仅深化了对青蒿素类化合物抗癌机制的理解，更为NSCLC治疗策略开发开辟了新途径。