综述：将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤：免疫激活策略

这篇综述系统探讨了肿瘤微环境（TME）中免疫抑制的分子机制，重点分析了通过靶向免疫抑制细胞（如TAMs、Tregs、MDSCs）和激活免疫细胞（如CD8+ T细胞）的策略，将免疫学“冷”肿瘤（低TILs、PD-L1表达不足）转化为“热”肿瘤（高免疫浸润）的创新方法，包括溶瘤病毒（OVs）、cGAS-STING通路激动剂和功能化纳米颗粒（NPs）等技术的应用前景与组合疗法潜力。

　　

Abstract

免疫治疗已成为肿瘤学的范式转变疗法，但其疗效受限于肿瘤微环境（TME）的异质性。根据肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的密度和功能状态，肿瘤可分为“冷”（低免疫原性、抗原呈递缺陷）和“热”（高免疫浸润）两类。本综述深入解析了TME中免疫抑制的分子机制，提出通过靶向免疫抑制细胞（如TAMs、CAFs）和激活cGAS-STING通路等策略重塑肿瘤免疫景观，并探讨了溶瘤病毒（OVs）和纳米颗粒（NPs）等技术的转化潜力。

Introduction

肿瘤通过下调免疫原性标记物和建立免疫抑制网络逃避免疫监视。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）和CAR-T疗法等取得进展，但“冷”肿瘤（免疫排斥型或免疫荒漠型）因缺乏T细胞浸润仍疗效有限。TME中CAFs、TAMs等细胞与ECM共同构成动态生态系统，而“热”肿瘤的高TMB和PD-L1表达使其对ICIs敏感。

Immunosuppressive cells in the TME

TME中的Tregs、MDSCs等免疫抑制细胞通过分泌TGF-β等因子抑制CD8⁺ T细胞功能。例如，M2型TAMs促进血管生成并表达PD-L1，而CAFs通过ECM重塑阻碍T细胞浸润。

Immune evasion mechanisms in cold tumors

“冷”肿瘤的免疫逃逸机制包括：MHC I类分子表达缺失导致抗原呈递障碍，趋化因子（如CXCL12）异常使T细胞滞留于肿瘤外围，以及WNT/β-catenin通路激活抑制DC募集。

Strategies for converting cold to hot tumors

1. 溶瘤病毒（OVs）：选择性感染肿瘤细胞并释放TAAs和DAMPs，激活DC和CD8⁺ T细胞。
2. cGAS-STING通路激动剂：诱导I型干扰素分泌，增强T细胞浸润。
3. 纳米颗粒（NPs）：共载化疗药物与免疫佐剂，靶向递送并逆转TME免疫抑制。

Clinical efficacy and limitations

现有单一疗法（如IDO1抑制剂）响应率不足30%，而联合放疗（RT）可通过ICD释放TAAs，与ICIs协同增效。但OVs的体内清除效应和NPs的脱靶毒性仍需优化。

Discussion and future directions

未来需开发基于TME分型的精准组合策略，例如OVs联合CAR-T或双特异性抗体，并通过单细胞测序动态监测免疫景观变化，以突破“冷”肿瘤的治疗瓶颈。