吲哚通过靶向CYP11B2催化位点选择性抑制醛固酮过度生成的作用机制研究

醛固酮增多症是导致肾损伤和心血管事件的重要危险因素，但现有治疗药物因缺乏选择性存在明显局限性。重庆医科大学附属第一医院团队聚焦醛固酮合成酶(CYP11B2)这一关键靶点，发现天然化合物吲哚能通过特异性结合CYP11B2的Phe130位点，在动物模型和细胞实验中均显示出对醛固酮合成的选择性抑制作用，且不影响CYP11B1介导的皮质酮/皮质醇合成。该研究为开发新型选择性醛固酮抑制剂提供了重要理论依据。

　　

醛固酮作为调节血压和电解质平衡的关键激素，其过度分泌导致的醛固酮增多症已成为内分泌性高血压的重要病因。这种病症不仅直接升高血压，还会独立增加肾功能损害和心血管事件风险，包括中风、冠心病、房颤和心衰等严重并发症。目前临床治疗主要采用盐皮质激素受体(MR)拮抗剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂，但前者存在激活其他类固醇受体的副作用，后者则面临"醛固酮逃逸"现象。因此，开发能直接靶向醛固酮合成通路的新型药物迫在眉睫。

醛固酮合成酶(CYP11B2)是醛固酮生物合成的限速酶，因其与11β-羟化酶(CYP11B1)具有93%的序列同源性，使得开发选择性抑制剂面临巨大挑战。第一代抑制剂Osilodrostat(LCI699)就因同时抑制CYP11B1导致皮质醇合成减少，最终被转为治疗库欣综合征的药物。这一困境促使研究人员将目光转向天然化合物，特别是那些可能具有更高选择性的分子。

重庆医科大学附属第一医院的研究团队注意到，2014年有研究报道某些吲哚衍生物对CYP11B2表现出优于LCI699的选择性。这引发了一个关键科学问题：作为这些衍生物母核的天然吲哚分子本身，是否也具有调节醛固酮合成的能力？为回答这个问题，研究人员综合运用体内外实验模型和多种生物物理技术，系统探索了吲哚对醛固酮合成的调控作用及其分子机制。相关研究成果发表在《Biochemical Pharmacology》上。

研究采用了多学科交叉的技术路线：通过NaCl缺乏饮食诱导的小鼠醛固酮增多症模型进行体内药效评价；利用NCI-H295R细胞系建立体外醛固酮合成模型；采用转染HEK-293T细胞验证酶活选择性；结合分子对接、分子动力学模拟预测结合位点；最后通过生物层干涉技术(BLI)定量分析相互作用。所有动物实验均通过重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批。

在"Indole alleviates NaCl-depleted diet–induced hyperaldosteronism in mice"部分，研究发现吲哚能显著降低模型小鼠血清醛固酮水平，但对皮质酮合成无显著影响。值得注意的是，这种抑制作用不伴随肾素表达或血清肾素水平的变化，提示吲哚可能直接作用于醛固酮合成通路而非通过RAAS间接调控。

体外实验结果进一步证实，在NCI-H295R细胞中，吲哚能有效抑制醛固酮合成而不影响皮质醇产生。通过构建CYP11B2和CYP11B1过表达系统，研究人员确认吲哚对CYP11B2催化活性具有选择性抑制作用，其IC₅₀值显著低于对CYP11B1的抑制浓度。

分子机制研究表明，Phe130是介导吲哚与CYP11B2相互作用的关键残基。分子对接显示吲哚能稳定结合在CYP11B2的活性口袋中，与Phe130形成π-π堆积作用。分子动力学模拟揭示这种结合模式能维持200 ns以上的稳定性。BLI实验定量测定结合常数为2.3 μM，验证了预测结果的可靠性。

在讨论部分，作者强调这项研究首次揭示了天然吲哚分子对CYP11B2的选择性抑制作用。与现有药物相比，吲哚的优势在于不影响CYP11B1介导的糖皮质激素合成，从而避免了肾上腺功能不全的风险。这种选择性源于吲哚与CYP11B2特有残基Phe130的特异性相互作用，该位点在CYP11B1中被异亮氨酸取代。

这项研究的意义在于：一方面为醛固酮增多症的精准治疗提供了新思路，天然吲哚或其优化衍生物有望成为新一代选择性CYP11B2抑制剂；另一方面揭示了Phe130作为药物设计的特异性靶点，为后续结构优化指明了方向。研究团队特别指出，虽然吲哚本身可能存在药代动力学方面的局限，但其分子骨架可作为先导化合物进行深入开发。

Wuchao Li等作者在文中也坦诚了研究的局限性，包括尚未在更接近人类的灵长类模型中进行验证，以及需要进一步优化吲哚衍生物的药效团等问题。这些都为后续研究提供了明确的方向。该工作获得国家自然科学基金(U21A20355, 82170825, 82270878)和国家重点研发计划(2022YFC2505300)等项目的资助。