糖基结构对两亲性糖聚合物-聚乳酸嵌段共聚物纳米颗粒载药性能、热性质及凝集素结合的影响机制研究

为解决传统药物载体生物相容性不足和靶向性差的问题，研究人员设计了一系列含β-d-葡萄糖/半乳糖的杂化嵌段共聚物(HBCs)，通过纳米沉淀法制备球形纳米颗粒，发现糖基立体结构显著影响载药量、热稳定性及与花生凝集素(PNA)的特异性结合，为靶向递送系统开发提供新思路。

　　

在生物医药领域，开发兼具高效载药能力和精准靶向性的纳米载体一直是重大挑战。传统聚乙二醇(PEG)基材料存在免疫原性风险，而天然糖类凭借其生物识别特性成为理想替代品。然而，糖分子立体构型如何影响纳米载体性能的机制尚不明确，这直接制约着靶向递送系统的优化设计。

《Bioconjugate Chemistry》最新发表的研究中，科研团队通过RAFT聚合和硫醇-烯点击化学，合成了一系列含不同糖基（羟乙基、β-_d-葡萄糖、β-_d-半乳糖）的聚丙烯酰胺-聚乳酸(PLA)杂化嵌段共聚物(HBCs)。采用纳米沉淀法构建纳米颗粒，结合原子力显微镜(AFM)、差示扫描量热法(DSC)和石英晶体微天平(QCM-D)等技术，系统揭示了糖基结构对材料性能的调控规律。

关键实验方法
研究采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合制备亲水嵌段，通过光引发硫醇-烯反应与支化PLA偶联。纳米颗粒通过溶剂交换法自组装形成，利用动态光散射(DLS)和AFM表征形貌，通过紫外光谱测定染料负载率，并采用HEK293细胞模型评估生物相容性。

纳米结构与热力学特性
所有HBCs均形成直径60-70 nm的球形胶束（AFM验证）。值得注意的是，半乳糖修饰的Gal 54:46在DSC检测中表现出独特的多级熔融峰（T_m,1=126°C，T_m,2=137°C），表明其能诱导PLA结晶。这与ATR-FTIR揭示的半乳糖倾向分子内氢键的特性相符，这种紧密堆积结构使T_g提升至123°C，显著高于葡萄糖聚合物的111°C。

载药性能差异
虽然疏水性姜黄素的负载量均为5.7%（p>0.05），但亲水性甲基橙(MO)在葡萄糖修饰体系(Glc 53:47)的负载量达4.2%，显著高于羟乙基对照组的2.7%（p<0.05）。研究人员认为这归因于葡萄糖的分子间氢键网络增强了与染料的相互作用。

生物识别特异性
QCM-D实验显示，仅Gal 54:46纳米颗粒能与花生凝集素(PNA)产生显著结合（频率变化Δf>15 Hz），证实了β-半乳糖对凝集素的特异性识别。这种多价结合效应（multivalency effect）为肿瘤靶向提供了分子基础，因多种癌细胞表面高表达半乳糖结合蛋白。

生物安全性验证
LDH释放实验表明，所有纳米材料在100 μg/mL浓度下细胞毒性均<10%，活/死细胞染色显示>90%的HEK293细胞保持活性，证实了材料的生物安全性。

这项研究首次阐明了糖基立体化学对嵌段共聚物结晶行为的影响机制，开发出能同时实现高效载药和特异性靶向的纳米平台。其重要意义在于：① 为基于糖识别的精准医疗提供新材料；② 揭示了分子内氢键对材料热力学性能的调控作用；③ 证明了支化PLA与糖聚合物结合的可行性，拓展了可降解材料的应用场景。这些发现将推动下一代智能药物载体的设计与开发。