氧化还原响应型纳米复合物实现mRNA空间可控释放及肿瘤选择性表达的创新研究

本研究针对合成mRNA递送系统中mRNA释放动力学调控的关键科学问题，开发了一种新型ROS响应性阳离子嵌段共聚物(pM-pBD)。通过RAFT聚合技术构建的该递送系统，在肿瘤微环境高ROS条件下实现电荷反转介导的mRNA可控释放，联合抗坏血酸辅助治疗使肿瘤部位蛋白表达提升6.4倍，为精准肿瘤治疗提供了创新策略。

　　

在生物医药领域，mRNA疗法正展现出革命性的治疗潜力，但其临床应用仍面临递送效率低、组织靶向性差等关键瓶颈。传统递送系统难以实现mRNA在特定病灶部位的可控释放，且全身给药后易被肝肾脏器截留。这些技术难题严重制约了mRNA疗法在肿瘤等疾病中的应用效果。

为突破这一技术壁垒，研究人员设计了一种创新的氧化还原响应型阳离子嵌段共聚物pM-pBD。该聚合物通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合技术，将生物相容性单体2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)与电荷可逆单体(2-丙烯酰)乙基(硼酸苄基)二乙基溴化铵(BD)精准聚合。在肿瘤特有的高活性氧(ROS)微环境中，pBD嵌段发生电荷反转，促使纳米复合物解离并释放mRNA载荷，实现了空间选择性的蛋白表达调控。

研究采用了多项关键技术：RAFT聚合构建刺激响应性聚合物、动态光散射表征纳米复合物、流式细胞术定量转染效率、活体成像追踪纳米颗粒分布等。特别值得注意的是，通过系统给予抗坏血酸调节肿瘤微环境ROS水平，建立了药物辅助的递送增强策略。

研究结果揭示：

1. 材料表征证实pM-pBD可高效压缩mRNA形成稳定纳米颗粒(约120nm)，并在ROS刺激下发生电荷从+22mV到-15mV的显著转变。
2. 体外实验显示，在模拟肿瘤微环境的H₂O₂处理下，纳米复合物的mRNA释放率提升3.8倍，且抗坏血酸预处理可使荧光素酶表达增强10倍。
3. 体内分布研究表明，静脉注射后24小时肿瘤部位mRNA蓄积量仅为肝脏的1/5，但抗坏血酸辅助组肿瘤部位蛋白表达达到对照组的6.4倍。
4. 机制探究发现，抗坏血酸通过"促氧化"效应选择性提高肿瘤ROS水平，激活pBD嵌段的硼酸酯键断裂，促进mRNA释放。

这项发表于《Bioconjugate Chemistry》的研究，创新性地将刺激响应材料科学与肿瘤微环境生物学相结合。其重要意义在于：首次实现了药物辅助的mRNA空间控释策略，通过合理设计氧化还原响应性递送系统与药理调控的协同作用，突破了传统递送技术的靶向性局限。该技术不仅为肿瘤精准治疗提供了新思路，其"微环境响应-药物增强"的双重调控理念，也为其他核酸药物的靶向递送研究开辟了新途径。未来通过优化聚合物结构和给药方案，有望进一步发展成为临床可转化的智能递送平台。