基于无抗体免疫肽纳米偶联物的脑靶向递送系统在胶质母细胞瘤治疗中的突破性研究

针对胶质母细胞瘤(GBM)治疗中血脑屏障(BBB)穿透难题，研究人员开发了新型免疫治疗纳米偶联物P-12/AP-2/NCs。该体系通过LRP-1受体介导转胞吞作用穿越BBB，利用PD-L1/PD-L2拮抗肽NP-12(P-12)阻断PD-1/PD-L1轴，在3D肿瘤模型中成功增强T细胞毒性并促进细胞因子分泌，体内实验显示其具有良好脑靶向性和安全性，为抗体-free脑部免疫治疗提供新策略。

　　

胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme, GBM）作为中枢神经系统最致命的肿瘤类型，患者中位生存期长期停滞在8个月以下，这一残酷现实已持续数十年未被突破。血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）这座"生物长城"将98%的治疗药物拒之门外，使得包括免疫检查点抑制剂在内的现代抗癌武器在GBM面前纷纷折戟。尤其当PD-1/PD-L1抗体因分子量过大无法穿透BBB时，如何实现脑部精准免疫调控成为亟待解决的世界性难题。

研究人员另辟蹊径，摒弃传统抗体依赖策略，设计出革命性的无抗体纳米免疫偶联物P-12/AP-2/NCs。该体系以生物可降解的β-聚苹果酸（β-poly(l-malic acid), PMLA）为骨架，同时搭载两种功能模块：源自Aurigene公司的PD-L1/PD-L2拮抗肽NP-12（P-12），以及BBB穿透肽Angiopep-2（AP-2）。这种"双功能导弹"创新性地通过LRP-1受体介导的转胞吞作用实现BBB穿越，并精准靶向肿瘤微环境。

研究采用三大关键技术体系：1）基于Transwell的BBB体外渗透模型验证纳米颗粒穿透效率；2）U87胶质瘤细胞3D球体模型评估免疫调节效果；3）活体成像追踪罗丹明标记纳米颗粒的脑部富集动力学。实验设计巧妙衔接了从分子到动物的全链条验证。

【BBB穿透机制验证】
通过荧光标记示踪证实，AP-2修饰使纳米颗粒在注射后2-6小时实现脑部特异性蓄积，生物利用度较游离肽提高3倍。受体阻断实验显示LRP-1介导的转胞吞是主要穿透途径，为脑靶向递送提供新范式。

【免疫调控效应】
在3D肿瘤模型中，P-12/AP-2/NCs展现出三重协同作用：① 阻断PD-1/PD-L1免疫检查点，使T细胞杀伤活性提升60%；② 促进干扰素-γ等炎症因子分泌；③ 刺激肿瘤浸润T细胞增殖。这种"解除刹车+加油门"的双重机制显著改善免疫抑制微环境。

【安全性评估】
组织病理学分析显示，即使在高剂量组（50 mg/kg）下，纳米颗粒也未引起心、肝、肾等主要器官毒性。PMLA骨架的完全生物降解特性避免了传统纳米材料的蓄积风险。

这项发表于《Bioconjugate Chemistry》的研究开创性地构建了可编程脑靶向递送平台，其突破性体现在：1）首次实现小肽介导的BBB穿透与免疫治疗协同；2）摆脱抗体依赖，规避了免疫相关不良反应；3）模块化设计可拓展应用于阿尔茨海默病等脑部疾病。该技术为征服"不可成药"的脑部靶点提供全新工具，相关专利布局已吸引多家跨国药企关注。随着后续临床转化推进，这种"以巧破力"的策略或将改写GBM治疗格局。