可转座元件在中型多棘神经元中的动态调控及其在可卡因诱导分子与行为适应中的作用

本研究针对可卡因使用障碍缺乏有效治疗手段的现状，通过单核RNA测序和合成转录因子技术，揭示了ZFP189通过调控可转座元件（TEs）在伏隔核中型多棘神经元（MSNs）中的表达，驱动可卡因诱导的免疫相关基因差异表达及行为适应，为理解成瘾机制提供了新视角。

　　

可卡因使用障碍（Cocaine Use Disorder, CUD）的发病率持续攀升，但临床治疗手段极为有限。这种成瘾性疾病的长期行为缺陷与伏隔核（Nucleus Accumbens, NAc）内基因表达的持久失调密切相关。NAc中的中型多棘神经元（Medium Spiny Neurons, MSNs）分为Drd1⁺和Drd2⁺两种亚型，前者促进奖赏行为，后者则抑制奖赏并介导厌恶反应。此前研究发现，转录因子ZFP189在可卡因暴露后差异性积累于这两种MSNs中，但其分子机制尚不明确。

美国弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University, VCU）的研究团队在《Biological Psychiatry》发表论文，首次揭示了可转座元件（Transposable Elements, TEs）在NAc MSNs中的动态调控如何参与可卡因诱导的神经适应。研究人员通过单核RNA测序（snRNAseq）分析发现，可卡因显著增加NAc中TEs的转录表达，且Drd1⁺ MSNs的敏感性高于Drd2⁺亚型。为验证TEs的功能，团队构建了合成ZFP189变体：保留天然抑制功能的ZFP189^WT、激活TEs的ZFP189^VPR和无功能域的ZFP189^NFD。通过病毒载体将这些变体特异性递送至小鼠NAc MSNs后，结合行为学、形态学及转录组分析，发现ZFP189通过调控TEs驱动免疫相关基因表达，进而影响可卡因的行为敏化。

关键方法

1. TE注释与差异分析：利用SoloTE对已有snRNAseq数据中的TEs进行注释，鉴定可卡因诱导的差异表达TEs（DETEs）。
2. 合成转录因子设计：构建ZFP189^WT、ZFP189^VPR和ZFP189^NFD，通过HSV病毒递送至NAc。
3. 细胞特异性操纵：在Drd1-Cre和Drd2-Cre转基因小鼠中分别靶向MSN亚型。
4. 多组学整合：结合snRNAseq、bulk RNAseq和行为学测试，解析TE调控的分子-行为关联。

研究结果

1. TEs在可卡因暴露后的动态释放：急性可卡因注射1小时后，NAc中TE转录水平显著升高，Drd1⁺ MSNs的响应早于Drd2⁺亚型。
2. ZFP189对TE的调控作用：ZFP189^WT抑制TEs并促进免疫基因表达，而ZFP189^VPR则释放TEs并阻断此类基因表达。
3. 行为与形态学效应：在Drd1⁺ MSNs中激活TEs（ZFP189^VPR）或在Drd2⁺ MSNs中抑制TEs（ZFP189^WT）均增强可卡因的行为敏化，提示MSN亚型间存在ZFP189加权的“对抗过程”。

结论与意义
该研究首次阐明TEs作为NAc MSNs中可卡因应答的动态分子开关，其调控失衡可能通过免疫相关通路重塑神经元功能。ZFP189通过KRAB结构域（Krüppel-associated box）对TEs的抑制性控制，成为平衡Drd1⁺与Drd2⁺ MSNs功能的关键因素。这一发现不仅为理解成瘾的细胞类型特异性机制提供了新框架，也为开发靶向TE-KZFP轴的治疗策略奠定了理论基础。