基于二氢青蒿素-交联硫辛酸纳米药物靶向GPX4依赖性铁死亡治疗子宫内膜癌

为解决子宫内膜癌(EC)化疗耐药难题，研究人员开发了新型纳米递药系统DHA@cLAVs，通过交联硫辛酸(cLA)增强二氢青蒿素(DHA)的水溶性和抗肿瘤效能。该研究证实DHA@cLAVs通过c-jun/c-fos-GPX4通路诱导铁死亡(ferroptosis)，在体内外实验中均展现出显著优于单药DHA的抗肿瘤效果，为EC治疗提供了新策略。

　　

子宫内膜癌(Endometrial Carcinoma, EC)作为妇科常见恶性肿瘤，晚期患者常面临化疗耐药这一临床困境。传统化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，往往因耐药性导致治疗失败。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种新型程序性细胞死亡方式成为肿瘤治疗研究热点，其通过脂质过氧化物累积导致细胞膜破裂的独特机制，为克服化疗耐药提供了新思路。二氢青蒿素(Dihydroartemisinin, DHA)作为青蒿素衍生物，虽具有诱导铁死亡的潜力，但水溶性差和抗肿瘤效能不足制约了其临床应用。

研究人员创新性地构建了DHA@cLAVs纳米递药系统，通过交联硫辛酸(Cross-Linked Lipoic Acid, cLA)的自组装特性，既改善了DHA的溶解性，又利用硫辛酸(LA)的促氧化特性协同增强铁死亡效应。研究采用纳米沉淀法制备DHA@cLAVs，通过动态光散射(DLS)表征纳米颗粒粒径，透射电镜(TEM)观察形貌；建立EC细胞系和裸鼠移植瘤模型，分别通过CCK-8法、流式细胞术和免疫组化评估体外抗肿瘤效果及体内分布；采用Western blotting分析GPX4、c-jun/c-fos等关键蛋白表达；通过谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)检测验证铁死亡发生。

研究结果显示：1）DHA@cLAVs具有约120nm的均匀粒径和负电位，载药量达15.3%；2）体外实验表明DHA@cLAVs对EC细胞的半数抑制浓度(IC₅₀)较游离DHA降低3.2倍，伴随ROS水平升高和GSH耗竭；3）体内分布实验显示纳米药物在肿瘤部位富集量是游离药物的2.7倍；4）机制研究证实DHA@cLAVs通过下调c-jun/c-fos转录因子抑制GPX4表达，导致脂质过氧化物积累，最终诱发铁死亡；5）移植瘤实验中DHA@cLAVs组肿瘤体积较对照组缩小68%，且未出现明显毒性反应。

该研究首次将DHA与cLA的协同效应应用于EC治疗，揭示了c-jun/c-fos-GPX4轴在调控铁死亡中的关键作用。DHA@cLAVs不仅解决了DHA临床应用的技术瓶颈，其"纳米载体-药物"协同诱导铁死亡的策略，为开发新型抗肿瘤药物提供了范式。这项发表于《Bioconjugate Chemistry》的研究，为EC及其他GPX4高表达肿瘤的精准治疗开辟了新途径。