Baloxavir联合神经氨酸酶抑制剂治疗高危重症流感患者的疗效与安全性：基于Flagstone试验的事后分析

本研究针对高危重症流感患者治疗难题，通过分析Flagstone试验数据，评估了Baloxavir联合神经氨酸酶抑制剂(NAIs)对比NAIs单药治疗的疗效差异。研究发现联合治疗可显著降低H3N2亚型患者的临床改善时间(TTCI)，使28天死亡率从11.76%降至2.17%，并加速病毒清除(p<0.001)，且不增加不良事件风险，为高危流感患者提供了更优治疗方案。

　　

流感病毒每年导致全球数百万人感染，其中高危人群如免疫功能低下者、糖尿病患者和慢性肺病患者面临更高风险。尽管神经氨酸酶抑制剂(NAIs)是标准治疗，但对重症患者疗效有限。更令人担忧的是，这些高危患者的死亡率可达12%-43%，远高于普通流感住院患者。面对这一临床困境，联合不同作用机制的抗病毒药物成为潜在解决方案，但前期研究未能证实Baloxavir与NAIs联用的优势。这促使研究人员思考：是否特定高危人群可能从联合治疗中获益？

中日友好医院呼吸与危重症医学科的研究团队对Flagstone试验(NCT03684044)进行了事后分析，聚焦143例伴有高危因素的重症流感住院患者。研究发现联合治疗组在H3N2亚型患者中表现出显著优势：临床改善时间中位数从172.42小时缩短至97.53小时(p=0.013)，28天死亡率从11.76%降至2.17%(p=0.02)。该研究为高危重症流感患者的精准治疗提供了重要证据，成果发表于《Open Forum Infectious Diseases》。

研究采用多中心随机对照试验设计，对Flagstone试验数据进行二次分析。主要评估指标包括临床改善时间(TTCI)、28天死亡率等临床终点，以及病毒滴度和RNA载量等病毒学指标。采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析时间-事件数据，ANCOVA模型比较病毒载量变化，所有分析均调整基线混杂因素。

研究结果显示，在总体人群中，联合治疗组与单药治疗组的临床改善时间无显著差异(106.14 vs 122.13小时，p=0.48)。但在H3N2亚型亚组中，联合治疗显著缩短临床改善时间近75小时(p=0.013)。更引人注目的是死亡率差异：联合治疗组7天死亡率为0%，显著低于单药组的5.88%(p=0.01)；至28天时，联合治疗组死亡率仍保持显著优势(2.17% vs 11.76%，p=0.02)。

病毒学分析显示联合治疗显著加速病毒清除。病毒滴度检测显示，联合治疗组病毒停止排放时间较单药组缩短36小时(p=0.002)。从基线到第2天，联合治疗组的病毒滴度降幅更大(平均-2.20 vs -0.79 log₁₀TCID₅₀/mL，p<0.001)。RNA载量变化也呈现相似趋势，联合治疗组在第2-10天的病毒RNA降幅均显著大于单药组。

安全性分析显示两组不良事件发生率相当(56.60% vs 55.56%，p=0.90)，严重不良事件发生率无统计学差异(16.98% vs 22.22%，p=0.42)，表明联合治疗未增加额外安全风险。

该研究首次证实，对于伴有高危因素的重症流感住院患者，特别是H3N2亚型感染者，Baloxavir与NAIs联合治疗可显著降低死亡率并加速病毒清除，且安全性良好。这一发现具有重要临床意义：首先，为高危患者提供了更有效的治疗选择；其次，提示病毒亚型可能影响联合治疗效果；最后，研究设计为后续类似研究提供了方法学参考。值得注意的是，该研究采用死亡率而非症状改善作为主要终点，更准确反映了抗病毒治疗对疾病转归的影响。这些发现将指导临床实践，改善高危流感患者的预后。