综述：组蛋白去乙酰化酶在心肌梗死中的作用：调控程序性细胞死亡通路及新兴治疗机遇

这篇综述系统阐述了组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过调控凋亡(apoptosis)、坏死性凋亡(necroptosis)、自噬(autophagy)、铁死亡(ferroptosis)和焦亡(pyroptosis)等程序性细胞死亡(PCD)通路在心肌梗死(MI)中的关键作用，揭示了HDACs作为表观遗传调节器的双重角色及其靶向治疗的临床转化潜力。

　　

组蛋白去乙酰化酶在心肌梗死中的调控网络

HDACs的分类与功能
哺乳动物HDAC家族包含18种亚型，分为四类：I类(HDAC1/2/3/8)主要定位于细胞核，调控基因转录；II类分为IIa(HDAC4/5/7/9)和IIb(HDAC6/10)，具有组织特异性表达特征；III类(sirtuins SIRT1-7)依赖NAD⁺发挥代谢调节作用；IV类仅有HDAC11，参与免疫调节。这些酶通过去乙酰化组蛋白和非组蛋白靶点，广泛影响细胞存活、炎症和氧化应激等过程。

心肌梗死中的程序性细胞死亡
心肌缺血触发多种PCD通路协同作用：

• 凋亡：线粒体途径(细胞色素c释放、caspase-9/3激活)和死亡受体途径(Fas/TNF-α)导致约280万心肌细胞在缺血2小时内死亡
• 坏死性凋亡：RIPK1-RIPK3-MLKL复合体形成引发细胞膜破裂，释放损伤相关分子模式(DAMPs)
• 自噬：双刃剑效应——适度激活清除损伤线粒体(通过LC3-II/Beclin-1)，但过度自噬导致自我消化
• 铁死亡：GPX4活性丧失引发脂质过氧化，铁离子累积加重心肌损伤
• 焦亡：NLRP3炎症小体激活caspase-1，切割GSDMD形成质膜孔道

HDACs与PCD的交互调控
4.1 HDACs调控凋亡
I类HDAC抑制剂(如VPA)通过增加H3K9乙酰化上调FoxM1/Bcl-2，减少caspase-3激活；而IIa类HDAC4促进p38 MAPK/JNK通路加剧凋亡。SIRT1通过FoxO3a去乙酰化增强抗氧化防御，而HDAC11缺失减轻凋亡。

4.2 坏死性凋亡的HDAC调控
circRNA CNEACR通过隔离HDAC7上调Foxa2，抑制RIPK3信号；SIRT3直接阻断RIPK3-MLKL通路。糖尿病心肌中HDAC6促进TNF-α介导的坏死小体形成。

4.3 自噬调节的双向作用
TSA等广谱抑制剂通过AMPK-PRKAAl通路增强保护性自噬，而SIRT1通过FoxO3a-LC3轴维持线粒体质量。值得注意的是，HDAC6通过微管稳定性影响自噬体运输。

4.4 铁死亡的表观遗传控制
HDAC2抑制铁输出蛋白FPN1转录导致铁超载，而HDAC1/2复合体抑制Nrf2-GPX4轴。丁酸盐通过ATF3调控减轻erastin诱导的铁死亡。

4.5 焦亡的炎症放大
HDAC6去乙酰化Prx1削弱抗氧化能力，促进NLRP3激活；HDAC3诱导线粒体功能障碍，释放mtDNA激活炎症小体。SAHA通过促进M2巨噬细胞极化减轻焦亡。

新兴治疗策略

• 选择性抑制剂：HDAC3抑制剂RGFP966改善心脏功能，HDAC6特异性抑制剂ACY-1215减轻糖尿病心肌损伤
• sirtuin激活剂：白藜芦醇通过SIRT1/PGC-1α增强线粒体生物合成
• 联合治疗：VPA与骨髓间充质干细胞协同促进血管新生

挑战与展望
尽管临床前数据显著，HDAC靶向治疗仍面临三大障碍：1)广谱抑制剂的脱靶效应；2)人类疾病异质性；3)缺乏可靠生物标志物。未来需重点开发亚型特异性药物，探索cuproptosis等新型PCD的调控机制，并建立个体化治疗策略。