芳基乐伐替尼衍生物的设计合成及抗肝癌活性评价：靶向VEGFR-2抑制剂的探索

本研究聚焦肝癌治疗难题，通过设计合成新型芳基乐伐替尼衍生物，系统评估其VEGFR-2抑制活性与抗肝癌效果。研究人员采用结构修饰策略优化先导化合物，证实多个衍生物通过阻断PI3K/Akt和MAPK通路显著抑制肿瘤生长，为克服现有酪氨酸激酶抑制剂耐药性提供新思路。

　　

肝癌作为全球死亡率排名第二的恶性肿瘤，其治疗面临巨大挑战。尽管靶向药物乐伐替尼(Lenvatinib)已被批准用于晚期肝癌治疗，但耐药性和毒副作用限制了临床疗效。血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)作为关键靶点，其抑制剂的开发成为研究热点。传统化疗药物存在选择性差、毒性大等问题，而天然化合物蟾毒配基类(bufadienolides)虽展现多靶点抗肿瘤活性，却因溶解度低、心脏毒性等缺陷难以临床应用。

为突破这些瓶颈，研究人员开展了芳基乐伐替尼衍生物的理性设计与系统评价。研究采用计算机辅助药物设计(CADD)技术，基于VEGFR-2晶体结构进行分子对接，构建了包含15个新型衍生物的化合物库。通过MTT法检测细胞活力，发现化合物7b对HepG2细胞的IC₅₀值达到0.78 μM，显著优于阳性对照。进一步机制研究表明，该衍生物可剂量依赖性抑制VEGFR-2自磷酸化，下调PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK信号通路关键蛋白表达。

在抗血管生成实验中，鸡胚尿囊膜(CAM)模型显示处理组血管密度降低62%。值得注意的是，通过引入芳基磺酰胺基团，衍生物的水溶性提高3倍，且心脏毒性显著降低。药代动力学分析显示，优选化合物的口服生物利用度达45%，半衰期延长至8.2小时。

研究结论部分指出，新型芳基乐伐替尼衍生物通过双重机制发挥作用：直接抑制VEGFR-2磷酸化阻断血管生成，同时调控下游PI3K/Akt和MAPK通路诱导肿瘤细胞凋亡。讨论部分强调，该研究不仅提供了结构优化策略，还发现了具有开发前景的候选化合物，为克服现有肝癌靶向治疗的局限性提供了新思路。论文发表在《Bioorganic Chemistry》杂志，为后续临床前研究奠定了重要基础。