芦荟大黄素抑制胰岛淀粉样多肽聚集与表达：2型糖尿病治疗新策略

【编辑推荐】本研究针对2型糖尿病关键病理因子——胰岛淀粉样多肽（IAPP）异常聚集问题，系统探究了传统中药大黄提取物芦荟大黄素（Aloe-emodin）的干预机制。研究发现该化合物通过双重调控IAPP聚集动力学和基因表达，显著改善β细胞功能，为开发基于天然产物的抗糖尿病药物提供了新靶点和先导化合物。

　　

在糖尿病治疗领域，胰岛β细胞功能进行性衰竭始终是难以突破的治疗瓶颈。其中，胰岛淀粉样多肽（IAPP）的异常聚集被证实是引发β细胞毒性的关键因素——这种由37个氨基酸组成的肽类激素在2型糖尿病患者胰岛中形成不溶性淀粉样纤维沉积，不仅直接破坏β细胞膜结构，更通过诱发内质网应激和线粒体功能障碍加速细胞凋亡。尽管现有降糖药物能暂时控制血糖，却无法有效阻止IAPP介导的β细胞持续损伤，这促使科研人员将目光转向天然产物中具有抗淀粉样聚集潜力的活性成分。

研究人员聚焦传统中药大黄中的蒽醌类化合物芦荟大黄素（Aloe-emodin），通过多维度实验体系揭示其独特作用机制。采用硫黄素T荧光检测和原子力显微镜观察证实，该化合物能以剂量依赖方式抑制IAPP原纤维形成，并使已形成的成熟纤维解聚为无毒寡聚体。进一步机制研究表明，芦荟大黄素通过直接结合IAPP分子的β-折叠关键区域，干扰分子间氢键网络的形成，这种立体位阻效应显著降低了β-片层结构的稳定性。在细胞模型中，10μM浓度即可使INS-1细胞存活率从模型组的54%提升至82%，并减少caspase-3激活等凋亡标志物表达。

研究特别突破性地发现，芦荟大黄素还能通过表观遗传调控抑制IAPP基因转录——染色质免疫共沉淀测序显示，该化合物通过增强启动子区H3K27ac组蛋白修饰，招募转录抑制因子Foxa2，使IAPP mRNA表达水平下降60%。这种"聚集抑制-表达下调"的双重作用模式在db/db糖尿病模型鼠中得到验证：连续给药8周后，治疗组小鼠不仅空腹血糖降低31%，胰岛内淀粉样沉积面积减少76%，β细胞团体积也较模型组增加2.3倍。

技术方法层面，研究整合了生物物理表征（圆二色谱、动态光散射）、分子对接模拟、转基因细胞模型和自发糖尿病动物实验。特别值得注意的是建立了人源IAPP转基因小鼠与胰岛β细胞特异性报告基因系统的联用平台，实现IAPP聚集过程的在体实时监测。

主要研究结果包括：

1. 聚集动力学调控：芦荟大黄素使IAPP纤维化滞后时间延长8倍，最大荧光强度降低83%
2. 结构解析：冷冻电镜揭示化合物与IAPP的G24-S28 β-转角区域形成π-π堆叠相互作用
3. 细胞保护：预处理组细胞活性氧（ROS）水平较模型组下降67%
4. 基因调控：染色质可及性分析鉴定出-158bp处的关键调控元件
5. 在体疗效：治疗组小鼠葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）功能恢复至正常组85%

这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究首次系统阐明芦荟大黄素作为IAPP双重调节剂的分子机制，其创新性体现在：①突破传统抗聚集药物的单靶点局限，实现"病理产物清除-源头生成抑制"的协同干预；②为中药现代化研究提供范式——通过明确"成分-靶点-通路"的完整证据链，将传统药用经验转化为精准治疗策略。目前研究团队已基于该化合物结构优化获得3个衍生物，其中AE-102的半数抑制浓度（IC₅₀）较母体化合物提高12倍，预示良好的临床转化前景。

讨论部分指出，该研究仍存在IAPP聚集中间体捕获技术局限、血脑屏障穿透效率等问题。但鉴于芦荟大黄素已作为泻药成分长期应用于临床，其安全性优势为加速剂型改良（如纳米晶载药系统）的研发奠定基础。这种源于传统中药的天然分子，正通过现代科学技术焕发新生，为糖尿病治疗提供兼具病理改善和功能保护的新型候选药物。