综述：丝状真菌启动子工程在新型天然产物发现中的应用

本综述系统探讨了蟾蜍二烯羟酸内酯（bufadienolides）作为抗癌候选药物的潜力，聚焦其通过调控PI3K/Akt、MAPK、NF-κB等信号通路实现的多靶点抗肿瘤机制（包括诱导凋亡、抑制转移等），同时分析了纳米载体、脂质体等递送系统对改善其低溶解度、心脏毒性的策略，为天然产物抗癌研究提供重要参考。

　　

Abstract

蟾蜍二烯羟酸内酯（bufadienolides）是一类存在于蟾毒和植物中的C-24甾体化合物，因其广谱细胞毒性和多靶点作用机制成为抗癌药物研发热点。这类化合物通过诱导凋亡和自噬、抑制转移和血管生成、调节肿瘤免疫微环境等途径发挥抗肿瘤作用，其分子机制涉及PI3K/Akt、MAPK、NF-κB等关键信号通路调控。尽管在肝癌、乳腺癌等多种癌症模型中显示出显著效果，但溶解度低、口服生物利用度差和心脏毒性限制了临床应用。纳米载体、前药策略等递送技术的进步为改善其药代动力学特性提供了新思路。

Introduction

全球每年癌症死亡人数超1400万，开发蟾蜍二烯羟酸内酯等天然抗肿瘤化合物具有重要意义。这类物质在蟾蜍（Bufonidae）和植物（如Kalanchoe）中含量丰富，其α-吡喃酮环结构是抗肿瘤活性的关键。研究表明，25-100 nM浓度的蟾毒灵（bufalin）可通过诱导线粒体表面annexin A2寡聚化破坏线粒体动态平衡，而10 μM浓度下则能抑制胃癌腹膜转移中的EMT过程。

Phytochemistry data

蟾蜍二烯羟酸内酯属于C24心脏活性甾体，其A/B环呈顺式融合结构，C17β位连接六元内酯环。从蟾毒（Venenum Bufonis）中已分离出140余种衍生物，其中蟾毒配基（cinobufagin）、华蟾毒精（resibufogenin）等最具抗癌潜力。

Bioavailability and pharmacokinetics

蟾蜍二烯羟酸内酯在37°C、pH=7时最大溶解度仅160.9 μg/mL，体内半衰期短且代谢快。华蟾素（Huachansu）注射液虽在临床显示疾病稳定率提升，但生存获益尚未明确。

Anti-tumor effects

通过双重调控Na⁺/K⁺-ATPase和线粒体功能，蟾蜍二烯羟酸内酯可同时诱导肿瘤细胞凋亡和自噬。在肝癌细胞中，其与索拉非尼（sorafenib）联用显示协同效应，使IC₅₀降低3-5倍。

Conclusion

尽管存在心脏毒性等挑战，通过结构修饰（如C15/C16位取代基优化）和纳米脂质体包裹等策略，蟾蜍二烯羟酸内酯有望成为具有多模式作用机制的新型抗癌药物。未来需加强其植物来源化合物的化学研究，并开展严格设计的临床试验验证疗效。