综述：蟾蜍二烯内酯作为生物有机抗癌剂：对细胞凋亡、细胞周期阻滞和信号通路调节的机制洞察

（编辑推荐）本综述系统阐述了蟾蜍二烯内酯（Bufadienolides）作为多靶点抗癌剂的分子机制，涵盖其通过调控PI3K/Akt、MAPK、NF-κB等通路诱导肿瘤细胞凋亡、抑制转移的作用，同时指出其临床转化面临的溶解性差、心脏毒性（Na+/K+-ATPase抑制）等挑战，并探讨纳米载体等递送策略的优化前景。

　　

摘要

蟾蜍二烯内酯是一类存在于蟾蜍毒液和部分植物中的C-24甾体化合物，其通过多靶点作用机制展现出广谱抗癌潜力。这类化合物能诱导肿瘤细胞凋亡与自噬，抑制转移和血管生成，并调节肿瘤免疫微环境。核心机制涉及干扰PI3K/Akt、MAPK和NF-κB信号通路，同时影响细胞周期调控和线粒体动力学。尽管在肝癌、乳腺癌等多种癌症模型中显示出显著效果，但低溶解性（最高仅160.9 μg/mL）、口服生物利用度差及心脏毒性限制了临床应用。纳米载体、前药策略等递送技术的进步为其优化提供了可能。传统制剂华蟾素（Huachansu）的临床研究虽显示疾病稳定效果，但生存获益尚未明确。

引言

全球癌症负担日益严峻，蟾蜍二烯内酯因其独特的α-吡喃酮环结构和多重生物活性成为研究热点。除抗癌作用外，该类化合物还具有强心、抗炎等特性。体外实验证实，25-100 nM浓度的蟾毒灵（Bufalin）即可通过诱导线粒体表面annexin A2寡聚化破坏线粒体动态平衡，而胃癌模型中则通过抑制NOS3磷酸化阻断MAPK通路。然而，心脏毒性（如心律失常）仍是其开发的主要障碍。目前研究空白包括：植物源性蟾蜍二烯内酯的化学特性、140余种同系物的活性筛选，以及联合用药方案的探索。

植物化学数据

蟾蜍二烯内酯与强心内酯（Cardenolides）的关键区别在于C-24骨架和六元α-吡喃酮环（C-17β位）。其A/B环通常为顺式耦合，结构修饰（如C15/C16位取代基）显著影响抗癌活性。

药代动力学特性

蟾蜍毒素（Venenum Bufonis）中分离的蟾毒配基（如Bufalin、Cinobufagin）半衰期短（大鼠静脉注射t_1/2仅1.5小时），口服生物利用度不足5%。肝肠循环和CYP3A4代谢进一步限制其血药浓度。

递送策略优化

脂质体包裹使溶解度提升40倍，聚乙二醇化纳米粒可延长循环时间。前药设计（如氨基酸缀合物）能靶向肿瘤高表达的氨基酸转运蛋白。

抗癌分子机制

• 凋亡诱导：通过激活caspase-3/9和Bax/Bcl-2失衡触发线粒体途径
• 通路调控：抑制Akt磷酸化（IC₅₀ 0.28 μM）和IκBα降解阻断NF-κB核转位
• 免疫调节：降低PD-L1表达并增加CD8⁺ T细胞浸润

协同治疗

与索拉非尼联用对肝癌细胞的抑制率提升至82.3%（单药仅56%），与紫杉醇联用可逆转P-gp介导的多药耐药。

临床转化挑战

华蟾素注射液II期试验显示疾病控制率34.5%，但III期生存期未达终点。新型pH敏感纳米凝胶正在开展安全性评估。

结论

未来需聚焦结构修饰（如C3位糖基化）降低毒性，并开发肿瘤微环境响应型递送系统。类器官模型和人工智能预测将加速其临床转化进程。