萝藦碱调控溶菌酶淀粉样纤维化的分子机制：生物物理与化学信息学的协同解析

本研究针对蛋白质错误折叠引发的淀粉样变性疾病，通过多学科技术揭示了天然生物碱Lobeline(Lob)抑制溶菌酶(Lyz)淀粉样纤维化的分子机制。研究人员采用稳态/时间分辨荧光光谱、分子对接及FESEM等技术，证实Lob通过1:1结合(~106 M-1)有效阻断Lyz纤维成核，为神经退行性疾病治疗提供了新型候选药物作用机制的理论基础。

　　

在生命科学领域，蛋白质错误折叠引发的淀粉样沉积犹如细胞内的"分子雪崩"，可导致阿尔茨海默病、帕金森病等致命性神经退行性疾病。尽管这些疾病病理机制复杂，但科学家发现非致病性蛋白——鸡蛋清溶菌酶(Lysozyme, Lyz)在酸性条件下会形成类似淀粉样纤维的结构，这为研究淀粉样变提供了理想模型。与此同时，传统药用植物萝藦草中的活性成分萝藦碱(Lobeline, Lob)虽已被证实具有神经保护作用，但其是否能够干预蛋白质纤维化过程仍是未解之谜。

来自印度S.N. Bose国家基础科学中心（S.N. Bose National Centre for Basic Sciences）的研究团队在《Biophysical Chemistry》发表的研究中，创新性地将生物物理技术与化学信息学方法相结合，系统揭示了Lob抑制Lyz淀粉样纤维化的分子机制。研究采用稳态/时间分辨荧光光谱测定结合参数，结合分子对接模拟相互作用位点，并通过硫黄素T(ThT)荧光、圆二色谱(CD)、动态光散射(DLS)和场发射扫描电镜(FESEM)等多维技术验证抗纤维化效果。

在"Results and discussions"部分，荧光光谱分析显示Lob与Lyz以1:1化学计量比结合，结合常数达~10⁶ M^-1，且该过程为熵驱动的自发过程。分子对接证实Lob通过疏水作用和氢键稳定Lyz结构，主要作用于Trp62/63/108等关键色氨酸残基。抗淀粉样实验表明，Lob能有效抑制酸性条件下Lyz纤维成核，使ThT荧光强度降低约80%，DLS显示粒径分布维持在<10 nm，FESEM图像直观证实纤维结构消失。CD谱显示Lob处理组保留天然α/β结构，而对照组出现典型β-折叠纤维特征。

"Summary"部分强调，该研究首次阐明Lob通过多重分子相互作用阻断Lyz淀粉样纤维化的机制：一方面通过特异性结合活性位点色氨酸残基，另一方面提供替代氢键网络干扰错误折叠途径。这不仅为理解天然产物调控蛋白质构象的动态平衡提供了新视角，更重要的是为开发基于Lob结构的抗淀粉样变药物奠定了理论基础。鉴于Lyz与人类溶菌酶70%的同源性，该发现对治疗遗传性溶菌酶淀粉样变性及相关的系统性淀粉样变具有重要参考价值。

研究团队特别指出，Lob独特的双亲性分子特征使其既能穿透血脑屏障，又可同时作用于蛋白质的疏水核心和亲水表面，这种"双靶向"作用模式为设计新型抗淀粉样变药物提供了分子模板。未来研究将聚焦于Lob衍生物的结构优化，以进一步提高其生物利用度并降低心血管副作用，推动其向临床应用的转化。