新型铑(III)-三苯基膦-5-卤代-8-羟基喹啉复合物的设计、抗肿瘤活性及线粒体自噬机制研究

本研究针对铂类耐药性肺癌治疗难题，设计合成四种铑(III)-三苯基膦-5-卤代-8-羟基喹啉复合物（GUPT1-GUPT4）。其中GUPT4对A549及耐药株CR-A549的IC50分别达6.73±0.41和5.11±0.16 μM，通过诱导线粒体自噬（mitophagy）和ATP阻断实现凋亡，为开发非铂类抗癌药物提供新策略。

　　

在癌症治疗领域，铂类药物如顺铂（cisplatin）长期占据主导地位，但其严重的毒副作用和耐药性问题始终未能解决。特别是对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者，一旦肿瘤细胞产生耐药性（如CR-A549细胞系），治疗选择将变得极为有限。与此同时，铑（Rhodium）配合物因其独特的光响应特性和多样的配位方式，逐渐成为抗癌药物研发的新宠，但其作用机制仍如"黑箱"般亟待破解。

广东石油化工学院的研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究中，巧妙地将三苯基膦（PPh₃）的强σ给电子特性与5-卤代-8-羟基喹啉（HGU）的配位能力相结合，设计出四种结构精确调控的Rh^III复合物（GUPT1-GUPT4）。研究采用高温溶剂热法合成目标化合物，通过ESI-MS和¹H NMR进行结构确认，并运用流式细胞术、Western blot等技术系统评估其抗肿瘤机制。

合成与表征
以(PPh₃)₃RhCl为前体，与不同卤素取代的HGU配体（H=GUPT1，Br=GUPT2，Cl=GUPT3，F=GUPT4）在65-80℃反应获得目标产物，产率40.8-60.5%。关键发现是抗增殖活性随卤素变化呈现H<><><>

抗癌活性突破
GUPT4展现出惊人的双重杀伤效果：对A549和CR-A549的IC₅₀分别比顺铂降低2.3倍和3.1倍。更值得注意的是，其对耐药株的抑制效果反而优于普通株，这种"负耐药性"现象在金属药物中极为罕见。

机制解密
研究揭示GUPT3/4通过三重打击策略：

1. 线粒体靶向：诱发活性氧（ROS）爆发，导致线粒体膜电位（ΔΨm）崩溃
2. 能量阻断：抑制ATP合成达78.4%，切断肿瘤细胞"能量生命线"
3. 自噬-凋亡联锁：激活PINK1/Parkin通路，促使LC3B-II/I比值提升4.2倍，最终通过cytochrome c-caspase-9凋亡通路完成细胞清除

结论与展望
该研究首次阐明Rh^III-PPh₃-HGU复合物的构效关系，特别是氟取代带来的"卤素效应"使GUPT4成为迄今报道活性最强的同类化合物。其独特的线粒体自噬（mitophagy）激活能力，为克服铂类耐药提供了新思路。值得关注的是，这类化合物兼具光活化特性（作者团队前期工作显示Rh^III配合物在蓝光激发下活性可提升5-8倍），为后续开发光控精准疗法奠定基础。正如通讯作者Shu-Hua Zhang和Guangzhao Li强调的，这种"三位一体"（金属中心-有机配体-生物机制）的设计策略，或将重新定义下一代金属抗癌药物的研发范式。