稳定双酰胺姜黄素类似物的设计合成及其抗胃癌活性研究

姜黄素作为天然抗肿瘤药物因稳定性差和药代动力学性质不佳限制其临床应用。为解决这一难题，研究人员通过引入酰胺键设计合成了一系列稳定的双酰胺姜黄素类似物，其中KB-15对AGS和BGC-823胃癌细胞的IC50分别达0.29μM和0.65μM，并通过抑制STAT3磷酸化和下调HO-1表达发挥抗肿瘤作用，在2.5mg/kg剂量下使小鼠移植瘤抑制率达53.3%，为开发新型抗胃癌药物提供了候选分子。

　　

姜黄素这个从姜黄中提取的金黄色色素，在东方医学中已使用数千年，现代研究更发现它能抑制多种癌细胞生长。但令人遗憾的是，这个天然抗癌明星在临床试验中屡屡受挫——进入人体后像"昙花一现"般迅速降解，这主要归咎于其分子结构中脆弱的β-二酮片段。科学家们尝试过各种结构改造方法：有的把β-二酮换成单酮环，有的把它变成希夫碱或杂环，但这些"大动干戈"的改造往往让分子变得"面目全非"，失去了姜黄素原有的药理特性。

温州医科大学眼视光学院附属眼视光医院的研究人员独辟蹊径，他们注意到生物体内广泛存在的酰胺键既稳定又能增强药物与靶标蛋白的亲和力。于是团队巧妙地在保持姜黄素基本骨架的前提下，将β-二酮中的亚甲基替换为氮原子，设计出全新的双酰胺结构。这种"微创手术"式的改造既解决了稳定性难题，又最大程度保留了母核特性。

研究采用多学科交叉方法：通过计算机辅助药物设计（CADD）优化分子结构；运用核磁共振（¹H NMR和¹³C NMR）确认化合物纯度；采用CCK-8法检测细胞活力；通过流式细胞术分析细胞周期和凋亡；建立BGC-823细胞异种移植小鼠模型评估体内药效；并利用Western blotting探究STAT3/HO-1信号通路机制。

在"Design and synthesis"部分，研究人员首先获得先导化合物1，其稳定性较姜黄素提升3倍。进一步结构优化得到的KB-15在体外实验中表现亮眼：对两种胃癌细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）均低于1μM，且能显著抑制集落形成（抑制率>60%）和细胞迁移（伤口愈合率下降40%）。

"Conclusions"部分揭示了更深层的机制：KB-15通过阻滞细胞周期于G2/M期（cyclin B1表达下调）和诱导凋亡（caspase-3激活）发挥双重作用。特别值得注意的是，该化合物能剂量依赖性地抑制STAT3酪氨酸705位点（Tyr⁷⁰⁵）磷酸化，并下调其下游靶点HO-1的表达，这为开发靶向STAT3/HO-1通路的抗癌药物提供了新思路。

在动物实验中，KB-15以临床可实现的2.5mg/kg剂量（仅为姜黄素临床剂量的1/10）连续给药14天，就使肿瘤体积缩小53.3%，且未观察到明显毒性。药代动力学分析显示其血浆半衰期（t_1/2）延长至姜黄素的5倍，生物利用度提高8倍。

这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究开创性地通过"结构微调"策略解决了困扰姜黄素研发数十年的稳定性难题。相比传统结构改造方法，双酰胺化技术最大程度保留了姜黄素的药理特性，同时显著提升了成药性。KB-15作为首个靶向STAT3/HO-1通路的双酰胺姜黄素类似物，其低剂量高效的特点尤其适合胃癌的长期化疗，为开发具有自主知识产权的抗肿瘤中药现代化制剂提供了优质候选分子。