N-取代邻苯二甲酰亚胺-羧酸杂合体：双靶向醛糖还原酶抑制剂的合成机制与肿瘤靶向性研究

本研究针对醛糖还原酶(ALR2/AKR1B1)在糖尿病并发症和肿瘤进展中的双重作用，设计合成11种N-取代邻苯二甲酰亚胺-羧酸衍生物(5a-5k)。其中化合物5f展现7.34 nM的超强抑制活性（较阳性药依帕司他提升30倍），通过分子对接证实其与Tyr48/His110/Cys298形成关键作用，ADME/Tox预测显示良好药代特性，细胞实验证实其对A549/Hep3B肿瘤细胞选择性抑制且对正常细胞L929无毒性，为代谢-肿瘤交叉靶向治疗提供新策略。

　　

在糖尿病和癌症这两个看似不相关的疾病领域，科学家们发现了一个奇妙的交汇点——醛糖还原酶(ALR2/AKR1B1)。这个NADPH依赖的氧化还原酶，原本因催化葡萄糖转化为山梨醇（多醇通路关键步骤）被视为糖尿病并发症的"罪魁祸首"，但最新研究显示它在肺癌、肝癌等恶性肿瘤中异常高表达，通过清除活性羰基物质(RCS)帮助癌细胞抵抗氧化应激。然而，现有醛糖还原酶抑制剂(ALR2Is)如依帕司他(EPR)存在活性不足(IC₅₀ 232.1 nM)或缺乏肿瘤选择性等问题，亟待开发新型双功能抑制剂。

研究人员巧妙融合邻苯二甲酰亚胺骨架（沙利度胺类药物的核心结构）与羧酸药效团，设计出11个新型杂合分子(5a-5k)。通过Glide分子对接(-6.71 kcal/mol)和MM-GBSA结合自由能计算(ΔG=-64.86 kcal/mol)，发现最优化合物5f像"分子钥匙"精准插入ALR2活性口袋：其羧酸基团与Tyr48/His110形成氢键网络，苯环与Trp219产生π-π堆叠，Cys298还参与形成共价键。这种多重作用使5f达到7.34 nM的惊人抑制活性，比临床药物EPR强30倍。

研究采用四大关键技术：1) 基于CCLE和DepMap数据库的肿瘤靶点表达分析；2) 量子化学计算(DFT)预测电子结构特征；3) 分子动力学模拟验证结合稳定性；4) 跨平台ADME/Tox预测（SwissADME/QikProp）。实验部分使用重组人ALR2酶动力学检测，并选择AKR1B1高表达的A549（肺腺癌）和Hep3B（肝癌）细胞模型进行验证。

【Rational drug design strategy and chemistry】
通过系统构效关系分析发现，5f的4-氟苯基取代显著增强结合力，其HOMO轨道(-6.18 eV)与ALR2的NADPH⁺辅酶产生电荷转移。logP(2.89)和拓扑极性表面积(TPSA 78.5 ?²)显示理想膜渗透性。

【Conclusion】
5f展现出双重优势：对ALR2的纳摩尔级抑制和160 μM以上肿瘤细胞IC₅₀的安全窗。转录组网络分析揭示其通过调控VEGF/COX-2通路影响肿瘤微环境，这种"一石二鸟"作用机制为开发代谢-肿瘤共治药物开辟新路径。

这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究首次证实邻苯二甲酰亚胺-羧酸杂合体可协同抑制ALR2的代谢和促瘤功能。特别值得注意的是，5f对L929成纤维细胞的完全无毒性(IC₅₀>500 μM)解决了传统ALR2Is的骨髓抑制副作用，其口服生物利用度(76%)和血脑屏障穿透性预测值更预示临床转化潜力。未来研究将聚焦于5f在糖尿病-癌症共病模型中的验证，以及通过18F标记实现肿瘤PET分子影像等延伸应用。