聚多巴胺功能化旋毛虫抗肿瘤蛋白用于肝细胞癌光疗与免疫治疗的协同策略

本研究针对肝细胞癌治疗中靶向性不足和免疫抑制微环境难题，开发了功能化旋毛虫抗肿瘤蛋白与聚多巴胺的复合系统。通过光热-免疫协同机制，该体系显著增强肿瘤特异性免疫应答并抑制转移，为肝癌联合治疗提供新范式。

　　

在代谢性疾病与肿瘤的复杂交互网络中，醛糖还原酶（ALR2/AKR1B1）作为关键节点酶日益受到关注。这种NADPH依赖的氧化还原酶不仅在高血糖导致的组织损伤中扮演核心角色，近年研究更发现其在肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤中异常高表达。ALR2通过消耗NADPH破坏细胞氧化还原平衡，同时促进炎症因子和血管生长因子的产生，形成独特的"代谢-炎症-肿瘤"恶性循环。然而，现有ALR2抑制剂如依帕司他（epalrestat）存在选择性差、生物利用度低等问题，更缺乏针对肿瘤微环境特性的设计策略。

研究人员设计合成11个N-取代邻苯二甲酰亚胺-羧酸衍生物（5a-5k），通过酶动力学实验筛选出最强效化合物5f（K_I=7.34 nM），其抑制活性达依帕司他的32倍。分子对接显示5f通过Tyr48/His110/Cys298氢键网络和Trp219的π-π堆积稳定结合（GlideScore:-6.71 kcal/mol）。量子化学计算揭示其羧基与疏水腔的互补分布，MM-GBSA结合自由能达-64.86 kcal/mol。ADME/Tox预测显示5f具有良好胃肠吸收性且无CYP450/P-gp相互作用风险。

关键实验技术包括：1）基于CCLE和DepMap数据库的AKR1B1表达谱分析筛选细胞模型；2）Glide分子对接与Desmond分子动力学模拟；3）DFT计算量子化学参数；4）SwissADME和QikProp药代动力学预测；5）A549/Hep3B/L929细胞毒性评价。

Rational drug design strategy and chemistry
研究团队创新性地将邻苯二甲酰亚胺骨架（thalidomide衍生物特征结构）与羧酸药效团结合，通过电子给/吸取代基调控脂溶性。5f的邻氟苯基显著增强与ALR2疏水口袋的互补性。

Conclusion
5f展现出独特的"高酶抑制-低细胞毒性"特性（IC₅₀>160 μM），对L929成纤维细胞无毒性。转录组分析证实AKR1B1在肿瘤模型中的过表达，网络药理学揭示ALR2通过COX-2/PGE₂和VEGF通路参与肿瘤发生。该研究为开发兼具抗糖尿病和抗肿瘤活性的双功能ALR2抑制剂奠定基础。

讨论与意义
这项发表于《Bioorganic Chemistry》的研究首次将邻苯二甲酰亚胺骨架应用于ALR2抑制剂的开发，突破传统羧酸类抑制剂的设计局限。5f通过精确调控ALR2活性腔的极性/疏水平衡，实现纳摩尔级抑制效力。其独特的肿瘤微环境靶向特性（选择性抑制AKR1B1高表达癌细胞）和长达160 μM的安全窗口，为后续开发代谢-肿瘤交叉靶向药物提供全新模板。特别值得注意的是，该研究通过系统生物学方法揭示ALR2在肿瘤氧化应激和炎症信号中的枢纽地位，为理解代谢异常促进肿瘤发展的分子机制提供实验依据。