基于BCMA-mRNA脂质纳米颗粒疫苗的多发性骨髓瘤免疫治疗新策略

研究人员针对多发性骨髓瘤(MM)缺乏高效免疫疗法的难题，开发了以B细胞成熟抗原(BCMA)为靶点的mRNA疫苗。通过将序列优化的BCMA mRNA与TLR3激动剂Poly(I:C)共封装于新型离子化脂质纳米颗粒(LNPs)，该疫苗在体外和体内实验中均能激活树突状细胞(DCs)，诱导BCMA特异性CD8+ CTLs，选择性杀伤MM细胞。与Poly(I:C)联用可进一步增强抗肿瘤效果，为临床转化奠定基础。

　　

多发性骨髓瘤(MM)作为血液系统第二大常见恶性肿瘤，尽管现有疗法取得进展，但复发难治仍是临床痛点。B细胞成熟抗原(BCMA)因其在MM细胞上的特异性高表达成为理想靶点，但传统抗体疗法存在耐药性等问题。COVID-19 mRNA疫苗的成功启示人们：能否将这一革命性技术转化为癌症治疗武器？

研究人员开发了创新型BCMA-mRNA脂质纳米颗粒(LNPs)疫苗。关键技术包括：(1)采用新一代可离子化脂质增强脾脏靶向性；(2)共封装BCMA mRNA与TLR3激动剂Poly(I:C)；(3)建立BCMA⁺ U266细胞系和患者原代细胞模型；(4)使用C57BL/6J和C57BL/KaLwRijHsd小鼠评估抗肿瘤效果。

Abstract
研究证实，优化后的BCMA mRNA序列在体外能被DCs高效摄取，通过MHC I类途径呈递，刺激产生特异性CD8⁺ CTLs。这些效应细胞可精准识别BCMA⁺的U266细胞系和患者CD138⁺ MM细胞，而对BCMA敲除细胞或正常骨髓细胞无毒性。

疫苗机制研究
在C57BL/6J小鼠模型中，四聚体染色显示脾脏中BCMA特异性CTLs显著增加。这些CTLs能选择性杀伤表达鼠源BCMA的5TGM1-OE细胞，证实跨物种靶向性。

体内抗肿瘤效果
在5TGM1移植瘤模型中，疫苗显著抑制肿瘤生长，且与Poly(I:C)联用组效果更优。流式分析显示肿瘤微环境中浸润的BCMA特异性CD8⁺ T细胞比例升高，伴随IFN-γ分泌增加。

该研究创新性地将COVID-19疫苗技术转化为肿瘤治疗领域，其重要意义在于：(1)首次证实BCMA-mRNA LNPs可打破MM免疫耐受；(2)建立"疫苗+佐剂"协同增效模式；(3)为临床开发提供完整临床前数据支持。论文发表在血液学顶级期刊《Blood》，为即将开展的临床试验奠定理论基础。