iPSC来源的耐炎症小体MDSCs突破异种GVHD治疗瓶颈：机制解析与临床转化前景

【编辑推荐】针对急性移植物抗宿主病(aGVHD)现有疗法效果有限且毒副作用大的问题，研究人员开创性地利用诱导多能干细胞(iPSC)分化获得CD34+细胞来源的髓系抑制细胞(iMDSCs)，发现其CD14+亚群具有最强免疫抑制功能，且独特地抵抗LPS+ATP诱导的炎症小体激活，在异种GVHD模型中显著延长生存期而不影响抗白血病效应，为临床提供可规模化生产的"现货型"免疫调节细胞治疗方案。

　　

在血液肿瘤治疗领域，造血干细胞移植后的移植物抗宿主病(GVHD)如同挥之不去的阴影——尽管现有糖皮质激素等一线药物能控制部分病例，但约30-50%患者会出现耐药反应，而长期免疫抑制又可能导致感染和肿瘤复发。更棘手的是，具有免疫调节功能的髓系抑制细胞(MDSCs)虽在动物模型中展现治疗潜力，却因外周血来源(PB-MDSCs)的产量不足、批次差异大，以及移植后易被炎症环境激活的炎症小体(inflammasome)削弱功能，始终难以实现临床转化。

为突破这一困境，研究人员另辟蹊径将目光投向诱导多能干细胞(iPSC)技术。通过建立iPSC分化CD34⁺造血祖细胞的新方法，成功获得具有稳定表型和功能的iPSC-MDSCs(iMDSCs)。与PB-MDSCs相比，这些实验室"定制"的免疫细胞不仅产量大幅提升，更展现出惊人的环境适应能力——在模拟移植早期炎症环境的LPS(脂多糖)+ATP刺激下，仍能保持95%的免疫抑制功能，而传统PB-MDSCs则因炎症小体激活导致功能丧失。这种特性在异种GVHD模型中得到完美印证：接受iMDSCs治疗的小鼠不仅生存期显著延长，其抗白血病效应也得以完整保留，首次实现GVHD控制与移植物抗肿瘤效应(GVL)的平衡。

研究团队采用多组学联用策略揭示其机制奥秘。RNA测序发现iMDSCs中磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)的表达水平与炎症抵抗性呈正相关，基因敲除实验证实该嘌呤代谢酶是维持细胞未成熟状态的关键。这种独特的代谢重编程使iMDSCs能有效规避危险相关分子模式(DAMPs)诱导的细胞成熟分化，为开发新一代抗炎细胞药物提供了明确靶点。

关键技术方法包括：1)建立iPSC定向分化为CD34⁺造血祖细胞的培养体系；2)通过流式细胞术分选CD14⁺ iMDSC亚群；3)采用LPS+ATP体外模拟炎症小体激活环境；4)构建人源化异种GVHD模型评估治疗效果；5)结合RNA测序和基因敲除解析分子机制。

【研究结果】

1. iMDSCs的生物学特性：与PB-MDSCs具有相似形态和表面标志物，但CD14⁺亚群表现出更强的T细胞抑制能力，其抑制率可达80%以上。
2. 炎症抵抗机制：在标准炎症小体激活条件下，iMDSCs维持低水平的IL-1β分泌(<50pg/mL)，关键效应分子Arg-1(精氨酸酶-1)活性保持稳定。
3. 动物模型验证：在PBMC诱导的异种GVHD模型中，iMDSCs治疗组60天生存率达75%，显著高于对照组的20%，且白血病细胞清除效率相当。
4. 分子机制解析：PHGDH敲除使iMDSCs对LPS+ATP敏感性增加3倍，证实该酶通过维持嘌呤代谢流保护细胞免受炎症环境破坏。

这项发表于《Blood》的研究标志着细胞治疗领域的双重突破：技术上实现了iPSC来源免疫调节细胞的规模化制备，理论上首次阐明代谢酶PHGDH在维持MDSCs功能中的核心作用。其临床转化价值尤为突出——iPSC平台可生产标准化的"现货型"治疗产品，而炎症抵抗特性的发现为设计新一代智能免疫细胞提供了分子蓝图。更深远的意义在于，这种策略可能拓展至器官移植、自身免疫病等领域，为调控过度免疫反应提供普适性解决方案。随着工艺优化和安全性验证的推进，iMDSCs有望成为首个应用于GVHD临床治疗的干细胞衍生免疫细胞产品。