NUP98重排白血病中融合癌蛋白与协同突变塑造疾病表型的分子机制

【编辑推荐】针对NUP98重排白血病表型异质性机制不明的难题，研究人员通过177例患者基因组与转录组分析，结合cbCD34+（脐血CD34+细胞）模型和CRISPR/Cas9基因编辑，揭示NUP98融合癌蛋白（如NUP98::KDM5A）通过直接调控分化相关基因（MEIS2/GFI1B）塑造表型，协同突变（RB1缺失/NOTCH1突变）通过阻断终末分化或改变祖细胞状态影响疾病进程，为靶向menin抑制剂的差异化治疗策略提供依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，NUP98基因重排如同一把"万能钥匙"，能打开急性髓系白血病（AML）、T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）和骨髓增生异常综合征（MDS）等多种疾病表型的大门。这种惊人的异质性长期困扰着临床诊疗——为何相同的NUP98融合伙伴会导致截然不同的临床表现？传统观点认为融合基因本身决定疾病特征，但越来越多的证据显示，协同突变可能才是幕后推手。解开这个谜团，不仅关乎分子机制的阐明，更对精准治疗策略的制定至关重要。

研究人员对177例NUP98重排白血病开展了全基因组突变谱和转录组分析，结合创新性的体外模型，揭示了表型异质性的"双重决定法则"。通过建立脐血CD34⁺细胞（cbCD34⁺）模型模拟主要NUP98融合类型，并运用CRISPR/Cas9基因编辑技术引入协同突变，研究团队发现：NUP98融合癌蛋白如同"分子指挥家"，直接调控MEIS2、GFI1B等分化相关基因的染色质状态；而RB1缺失、NOTCH1或WT1突变等协同因素则像"调音师"，通过改变细胞分化轨迹最终塑造疾病表型。

关键技术方法包括：1）177例临床样本的多组学分析；2）cbCD34⁺体外分化模型构建；3）CUT&RUN（一种研究蛋白质-DNA互作的技术）检测融合蛋白全基因组结合谱；4）CRISPR/Cas9介导的RB1/WT1基因编辑；5）menin抑制剂药物敏感性测试。

【融合癌蛋白直接调控分化程序】
CUT&RUN分析显示，NUP98::KDM5A在cbCD34⁺模型中特异性结合于巨核细胞分化关键基因MEIS2和GFI1B的增强子区域，这与急性巨核细胞白血病（AMKL）患者样本中的表观遗传特征高度一致。值得注意的是，不同患者中融合蛋白的结合谱存在显著异质性，提示微环境或突变背景可能重塑其染色质定位模式。

【协同突变的表型塑造作用】
当研究人员在模型中引入临床常见的RB1缺失时，观察到巨核系前体细胞分化阻滞在CD41⁺CD42^-阶段，并伴随血小板生成缺陷——这完美模拟了AMKL的病理特征。相反，WT1移码突变则使细胞倾向于淋系-髓系双潜能的休眠祖细胞状态，或向粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）方向偏移，这与MDS/AML的发病特征相符。

【治疗敏感性的分化阶段依赖性】
最令人振奋的发现来自药物敏感性实验：携带RB1缺失的NUP98::KDM5A模型对menin抑制剂高度敏感，而WT1突变模型则表现出耐药性。进一步机制研究表明，这种差异源于分化阶段特异性的menin-MLL（混合系白血病蛋白）复合体依赖性——增殖中的GMP样细胞可通过替代信号通路绕过menin依赖，为临床耐药提供了理论解释。

这项发表于《Blood》的研究首次系统阐明了NUP98重排白血病的表型决定机制，提出"融合蛋白设定分化方向，协同突变锁定分化阶段"的双因素模型。不仅为临床诊断提供了分子分型依据，更揭示了menin抑制剂的疗效与细胞分化状态密切相关的生物学基础。更重要的是，研究发现不同协同突变背景下的治疗敏感性差异，为未来"根据表型特征选择靶向药物"的精准医疗策略奠定了理论基础。对于占儿童AML15%的NUP98重排白血病而言，这些发现可能改写临床实践指南。