综述：CHIP和CCUS的治疗干预靶点与实践机会

这篇综述系统阐述了克隆造血(CH)谱系中意义未明的克隆性血细胞减少(CCUS)的干预策略，聚焦炎症(NLRP3/IL-1β/IL-6)、表观遗传(DNMT3A/TET2修饰剂)、突变特异性(JAK2/IDH1/2抑制剂)三大靶点，为预防髓系肿瘤进展和心血管疾病(CVD)风险提供了临床试验设计框架。

　　

Abstract
克隆造血(CH)是携带体细胞突变的造血干祖细胞(HSPCs)扩增的结果，其中意义未明的克隆性血细胞减少(CCUS)作为伴随血细胞减少的高风险亚型，与髓系肿瘤和心血管疾病(CVD)密切相关。尽管临床意义重大，但针对CCUS的治疗策略仍有限。本综述梳理了CCUS的干预机遇，包括靶向炎症通路(NLRP3/IL-1β/IL-6)、表观遗传调节剂(去甲基化药物、维生素C)、突变特异性抑制剂(JAK2/IDH1/2)以及老药新用(他汀类、二甲双胍)等方向，同时探讨了早期临床试验设计的关键要素。

Introduction
造血系统终生维持血细胞生成的功能会随年龄增长而出现克隆性演化。克隆造血(CH)根据是否存在血细胞减少分为CHIP(意义未明的克隆性造血)和CCUS，后者定义为血红蛋白(男性<13 g/dL，女性<12 g/dL)、中性粒细胞(<1.8×10⁹/L)或血小板(<150×10⁹/L)减少伴克隆性证据。CCUS患者10年进展为髓系肿瘤的概率高达95%，显著高于CHIP的0.5-1%年风险。

风险分层模型如克隆造血风险评分(CHRS)和克隆性血细胞减少风险评分(CCRS)提示，变异等位基因频率(VAF)>20%、多重突变、特定基因突变(TET2/JAK2/RUNX1)和血细胞减少是高风险标志。值得注意的是，TET2突变通过激活NLRP3炎症小体促进动脉粥样硬化，而JAK2 V617F突变则与血栓形成风险显著相关。

Cytokine targets
炎症通路在CH病理机制中扮演核心角色。动物实验显示，Tet2缺失导致IL-1β分泌增加和动脉斑块形成，而IL-1受体拮抗剂阿那金拉可逆转此现象。临床数据也证实，TET2突变患者血浆IL-8水平升高。目前NLRP3抑制剂(如MCC950)、IL-1β单抗(卡那单抗)和IL-6受体拮抗剂(托珠单抗)正在相关疾病中进行试验，为CCUS干预提供潜在选择。

Considerations for clinical trials
CCUS临床试验设计需重点关注：

1. 人群选择：优先纳入VAF>10%伴多重突变或特定高风险突变(JAK2/IDH1/SRSF2)患者
2. 终点设置：血液学进展(如AML转化)与非血液学终点(心血管事件)并重
3. 伦理考量：无症状患者的风险收益评估需个体化

Conclusions and future considerations
CCUS作为介于CHIP和髓系肿瘤之间的"灰色地带"，为探索干预窗口提供了独特机会。未来研究应着重解决三个关键问题：如何优化风险预测模型整合基因组不稳定性指标？怎样平衡突变清除与正常造血保护？能否通过多靶点联合干预阻断克隆演化？

Practice points
• 维生素C可通过增强TET2酶活性恢复DNA羟甲基化水平
• JAK2抑制剂鲁索替尼对V617F突变克隆显示选择性抑制
• 二甲双胍可能通过AMPK通路抑制mTOR驱动的克隆扩增

Research Agenda
表观遗传药物与免疫调节剂的协同效应、克隆进化实时监测技术、以及生物标志物指导的精准干预策略，将成为CCUS研究的下一个前沿阵地。