慢性酒精摄入通过外周血单核细胞诱导小胶质细胞样细胞促炎表型重塑：基于恒河猴模型的研究

本研究针对酒精使用障碍(AUD)导致的神经炎症机制难题，创新性地建立恒河猴外周血单核细胞(PBMC)体外诱导小胶质细胞样细胞(RM-iMGLs)模型。研究发现慢性酒精摄入(CAC)导致RM-iMGLs形态学改变（双极样形态）、CD86+促炎亚群扩增及吞噬功能亢进，为AUD相关神经退行性病变提供了新型研究范式。

　　

酒精对人类神经系统的损害已成为全球性健康危机，2022年数据显示美国约10.5%人口患有酒精使用障碍(AUD)。这种疾病不仅导致认知功能衰退，更与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。传统研究面临两大困境：人类脑组织样本获取困难，而小鼠模型难以完全模拟人类饮酒行为。更棘手的是，大脑中的免疫哨兵——小胶质细胞(Microglia)在酒精作用下会异常激活，但学界对其具体机制仍知之甚少。

美国俄勒冈健康与科学大学(Oregon Health & Science University)的研究团队另辟蹊径，利用恒河猴这种与人类更接近的灵长类模型，开发出突破性的体外研究系统。研究人员从长期自愿饮酒的恒河猴体内提取外周血单核细胞(PBMC)，通过改良Sellgren实验室的方法，成功诱导出具有典型特征的微胶质细胞样细胞(RM-iMGLs)。这项发表在《Brain, Behavior, and Immunity》的研究首次揭示：慢性酒精摄入会重塑微胶质细胞的"性格"，使其变成容易暴怒的"炎症战士"。

关键技术包括：1）建立12个月自愿饮酒的恒河猴模型（通过MATRR.com研究资源获取样本）；2）PBMC体外诱导RM-iMGLs分化技术；3）结合流式细胞术、形态学分析和转录组测序的多维度评估；4）脂多糖(LPS)刺激实验模拟炎症反应。

【PBMC来源的微胶质细胞高度模拟原代细胞】
通过追踪CD14⁺CX3CR1⁺细胞群动态，证实RM-iMGLs转录谱与原代微胶质细胞高度相似，而显著区别于单核细胞前体。该发现验证了该模型用于研究酒精神经毒性的可靠性。

【酒精塑造特殊细胞形态】
慢性酒精组(CAC)来源的RM-iMGLs呈现独特双极样形态，细胞体积增大21%。共聚焦显微镜显示其突起减少且分支模式改变，这种"秃枝"样形态与阿尔茨海默病模型中的病理微胶质细胞惊人相似。

【炎症反应开关失控】
基线状态下，CAC组RM-iMGLs即表现出IL-1β分泌增加2.3倍，吞噬活性提升40%。经LPS刺激后，CD86⁺促炎亚群比例飙升至对照组的3倍，伴随TNF-α等炎性因子暴发式释放，呈现典型的"超炎症状态"。

【转录组指纹揭示分子机制】
RNA测序发现CAC组有327个差异表达基因，涉及补体激活、细胞迁移等通路。值得注意的是，TMEM119等微胶质细胞标志物表达下调，而S100A8等警报素基因显著上调，这可能是维持持续炎症状态的关键。

这项研究不仅建立了首个灵长类酒精相关微胶质细胞研究平台，更揭示酒精会重编程微胶质细胞的"免疫记忆"。就像被酒精灌醉的保安，这些细胞变得敏感而暴躁，稍有风吹草动就过度反应。这种持续的低度炎症可能解释为何酗酒者更容易出现认知障碍和神经退行性病变。研究团队特别指出，CD86⁺亚群可作为潜在治疗靶点，而PBMC诱导技术为个性化医疗带来希望——未来或可通过简单抽血预测患者的神经炎症风险。该成果为开发针对AUD的免疫调节疗法奠定了重要基础。