昼夜活动性别差异的奥秘：5-HT能系统对尼罗草鼠日间行为的调控机制

本研究针对昼夜活动行为调控机制不清的科学问题，通过损毁尼罗草鼠中缝背核(DRN)5-HT能神经元，首次揭示5,7-DHT特异性损毁可导致雌性个体日间活动显著增强（90%神经元损毁时），而雄性个体不受影响。该发现突破性地表明5-HT系统存在性别依赖性光调控通路，为昼夜节律障碍的性别差异化治疗提供新靶点。

　　

在生物钟研究领域，一个长期困扰科学界的谜题是：为何同样接收来自视交叉上核(SCN)的节律信号，昼行性与夜行性动物却表现出完全相反的活动模式？更令人费解的是，作为重要神经调质系统的5-羟色胺(5-HT)能通路，其在昼夜行为调控中的作用存在显著性别差异。这一科学难题不仅关乎生物钟基础理论突破，更对抑郁症、睡眠障碍等存在明显性别偏好的神经系统疾病治疗具有重要启示。

日本富山大学Gofuku校区的研究团队选择具有典型昼行性特征的尼罗草鼠(Arvicanthis niloticus)作为模型，通过创新性地结合腺相关病毒介导的白喉毒素片段A(AAV-DTA)靶向损毁和5,7-二羟色胺(5,7-DHT)化学损毁技术，首次系统揭示了中缝背核(DRN)5-HT能神经元对日间活动的性别特异性调控机制。这项发表于《Brain Research》的重要研究，为解开昼夜节律性别差异之谜提供了关键实验证据。

研究团队运用三大核心技术：1) 基于色氨酸羟化酶2(TPH2)免疫荧光的DRN神经元空间定位；2) 立体定位注射AAV-DTA和5,7-DHT建立差异损毁模型；3) 结合红外运动监测系统和尾悬吊试验(TST)进行为期1周的行为学分析。值得注意的是，实验特别控制了动情周期干扰因素，确保雌性结果不受激素波动影响。

【动物模型建立】
通过TPH2免疫染色精确定位DRN在尼罗草鼠脑图谱中的空间坐标（较常规大鼠前移4.4mm），为后续损毁手术提供解剖学基础。

【损毁效果验证】
5,7-DHT组实现DRN区域90%TPH2⁺神经元特异性清除，而AAV-DTA组仅造成部分损毁（<60%）。电镜分析显示5,7-DHT选择性保留胶质细胞结构，证实其神经元特异性。

【行为学改变】
雌性5,7-DHT组日间活动量显著增加200%（p<0.01），夜间活动无变化；雄性组虽达到同等损毁程度却未表现行为改变。AAV-DTA组两性均无显著效应，提示需要达到阈值损毁程度才能产生调控作用。

【抑郁样行为】
TST测试显示，无论采用何种损毁方式或性别，DRN损伤均不改变抑郁样行为，排除5-HT情绪通路与昼夜调控通路的直接关联。

这项研究首次证实：1) DRN 5-HT能神经元对昼行性活动的抑制性调控存在显著性别差异；2) 行为调控需要达到临界阈值（>90%神经元损毁）；3) 该效应独立于经典5-HT情绪调节通路。特别值得注意的是，在强光环境（1,000lx）饲养条件下，雌性尼罗草鼠本就表现出更高的食欲素受体OX1R表达，本研究进一步揭示其可能是5-HT光敏感性调控的性别差异基础。

这些发现为解释人类季节性情感障碍的性别差异（女性发病率是男性2-3倍）提供了重要动物模型证据。未来研究可沿着"光强度-DRN 5-HT能神经元-食欲素受体"交互调控轴深入探索，为开发性别特异性的光疗法提供理论支撑。该工作同时确立了尼罗草鼠作为研究昼夜节律性别差异的理想模型，为神经精神疾病的精准医疗开辟了新思路。