综述：PARP抑制剂在前列腺癌中的新兴作用：叙述性综述

这篇综述系统阐述了PARP抑制剂（PARPi）在前列腺癌（PC）各治疗阶段的应用进展，重点聚焦DNA损伤修复（DDR）通路缺陷（如BRCA1/2突变）与PARPi合成致死效应的分子机制，并全面梳理了从局部高危PC到转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验证据，为精准治疗策略提供循证依据。

　　

DNA损伤修复与PARPi合成致死机制
前列腺癌（PC）是全球男性第二大常见恶性肿瘤，其进展与DNA损伤修复（DDR）通路缺陷密切相关。约30%的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）存在DDR基因突变，其中BRCA2突变最为常见（8.7%）。PARP1/2是碱基切除修复（BER）的关键酶，当PARP功能被抑制时，单链断裂（SSBs）会转化为致命性双链断裂（DSBs）。在BRCA1/2等同源重组修复（HRR）缺陷的肿瘤中，这种"合成致死"效应可导致选择性癌细胞死亡。

AR通路与DDR的交互调控
雄激素受体（AR）信号不仅驱动PC进展，还能调控HRR基因表达。研究发现，AR抑制会下调HRR相关基因（如BRCA1/2、ATM），诱导"BRCAness"状态，从而增强肿瘤对PARPi的敏感性。反之，PARP酶可通过激活AR剪接变异体（如AR-V7）促进去势抵抗。这种双向调控为PARPi与AR通路抑制剂（ARPI）的联合应用提供了理论基础。

新辅助/辅助治疗探索
在局限性高危PC中，多项II期试验正在评估PARPi的术前应用。FAST-PC研究显示，氟唑帕利联合阿比特龙（AAP）新辅助治疗使46%患者达到病理完全缓解（pCR）。NADIR试验则发现，尼拉帕利联合放疗可使BRCA突变患者PSA下降33%。这些早期结果提示PARPi可能改变局部治疗格局。

转移性疾病的治疗突破
PROfound III期研究证实，奥拉帕利使BRCA1/2突变mCRPC患者的无进展生存期（rPFS）延长至10.8个月（vs对照组4.8个月）。联合治疗方面，TALAPRO-2试验中他拉唑帕利+恩杂鲁胺组HRR阳性患者的rPFS达30.7个月，BRCA2突变者客观缓解率（ORR）高达86.4%。而PROPEL研究显示，奥拉帕利+AAP方案使全人群rPFS延长至27.6个月。

未来发展方向
新型组合策略正在拓展PARPi的应用边界：

• 免疫联合：C3NIRA试验中尼拉帕利+PD-1抑制剂塞特利单抗使侵袭性变异前列腺癌（AVPC）总生存（OS）达24.3个月
• 核素疗法：LuPARP研究显示¹⁷⁷Lu-PSMA联合奥拉帕利的PSA50应答率达62%
• 靶向协同：PI3K/AKT抑制剂与PARPi联用可克服ATM突变肿瘤的耐药性

挑战与展望
尽管PARPi在BRCA突变群体中疗效显著，但ATM、CDK12等基因变异的预测价值仍需明确。液体活检和外泌体检测技术的进步将优化患者分层。当前研究空白包括ARPI经治人群的数据缺乏，以及最佳用药顺序的确定，这些都将成为未来研究的关键方向。