γ-环糊精/咪达唑仑口溶膜的3D打印直接粉末挤出技术开发：一种新型包合物与药物递送系统构建策略

为解决儿童用药个性化需求及急诊场景快速给药难题，研究团队创新性采用直接粉末挤出3D打印技术（DPE）开发γ-环糊精（γ-CD）与咪达唑仑（MDZ）原位包合的口溶膜（ODFs）。通过核磁共振（NMR）和液质联用（LC-MS）证实打印过程中可自发形成MDZ/γ-CD包合物，所制备薄膜具有载药量精准（98.3%）、15秒快速崩解及粘膜粘附特性，显著提升药物稳定性和溶出速率，为儿科镇静/抗癫痫治疗提供新型剂型解决方案。

　　

在儿科急诊和神经疾病治疗领域，咪达唑仑（MDZ）作为常用苯二氮卓类药物，其现有剂型面临严峻挑战：口服溶液存在首过效应、直肠凝胶患儿接受度差、注射剂需专业操作。更棘手的是，MDZ分子中的咪唑环易水解开环导致药效下降，而液体剂型还存在微生物污染风险。传统口溶膜（ODFs）虽能实现快速口腔吸收，但如何同步解决药物稳定性和儿童给药精准化问题，成为制剂领域的重大难题。

法国皮卡第儒勒-凡尔纳大学（Université de Picardie Jules Verne）的研究团队独辟蹊径，将制药工业新兴的直接粉末挤出3D打印技术（Direct Powder Extrusion, DPE）与环糊精包合技术相结合。这项发表于《Carbohydrate Polymers》的研究突破性地证明：在聚乙烯氧化物（PEO）和羟丙甲纤维素（HPMC）构建的聚合物基质中，γ-环糊精（γ-CD）与MDZ能在打印过程中自发形成包合物，无需预先制备复合物，从而创造出兼具快速溶解、精准给药和化学保护功能的智能薄膜。

研究团队运用三大关键技术：采用双螺杆挤出机实现MDZ/γ-CD/聚合物粉末的低温熔融加工；通过¹H NMR化学位移变化和LC-MS分子量测定追踪原位包合过程；建立体外崩解-粘附-释放多参数评价体系模拟口腔环境。特别值得注意的是，该方法避免了传统半固体挤出（SSE）技术的长时溶剂暴露风险，使热敏感药物加工温度控制在60°C以下。

材料表征揭示关键机制
核磁共振谱图显示，在模拟胃酸环境（15 mM HCl）中，γ-CD空腔质子H-3/H-5的显著位移证实MDZ分子被包裹。更令人振奋的是，LC-MS检测到1297.1280 g·mol^-1的γ-CD特征峰与MDZ分子离子峰同步出现，直接验证了打印过程中动态形成的宿主-客体结构。这种"一步法"包合使药物降解产物控制在4%以下，远优于常规工艺。

剂型性能全面优化
含γ-CD的ODFs展现出颠覆性优势：崩解时间从45秒缩短至15秒，粘膜粘附力提升2.3倍。分子动力学模拟表明，γ-CD不仅作为"分子容器"保护MDZ结构，其亲水外表面还加速了聚合物基质的水合过程。特别重要的是，1:1摩尔比的MDZ/γ-CD组合使药物15分钟释放度达95%，而普通薄膜仅释放63%。

临床适配性突破
通过调节PEO/HPMC比例，团队成功制备出厚度80-120 μm、载药量0.5-2 mg/cm²的可定制薄膜。力学测试显示，含γ-CD薄膜的断裂伸长率保持在18-22%，既保证运输稳定性，又确保口腔舒适性。这种特性使其特别适合癫痫发作时的紧急给药——患儿无需饮水，薄膜接触唾液即开始释放药物，通过颊粘膜吸收直接进入体循环。

这项研究的核心价值在于建立了"制剂工艺-结构形成-功能实现"的完整范式。DPE 3D打印不仅简化了传统包合物制备需要的多步纯化流程，其层积成型特性还允许根据患儿体重精确调整给药面积。更深远的意义在于，该方法可拓展至其他不稳定药物，为医院药房即时制备个性化剂型提供技术蓝图。正如研究者G.F. Racaniello在讨论部分强调的，这种将超分子化学与增材制造相结合的策略，可能重新定义21世纪精准药物治疗的形态标准。