藤黄酸通过调控m6A修饰p62诱导铁死亡抑制结直肠癌进展的机制研究

本研究针对结直肠癌(CRC)治疗中存在的耐药和复发问题，揭示了天然化合物藤黄酸(GA)通过下调METTL3介导的m6A修饰，降低p62 mRNA稳定性，进而诱导铁死亡(ferroptosis)的新机制。研究人员发现GA能显著增加Fe2+、ROS和MDA水平，降低GSH含量，这些效应可被铁死亡抑制剂逆转。该研究为靶向METTL3/p62轴的铁死亡疗法提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，结直肠癌(CRC)作为第三大常见恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。尽管手术联合放化疗等综合治疗手段不断进步，仍有30-50%患者在术后出现复发转移。更令人担忧的是，现有靶向药物和免疫疗法对部分患者效果有限，且常伴随耐药性问题。这种困境促使科学家们将目光投向一种新型细胞死亡方式——铁死亡(ferroptosis)，这种铁依赖性的程序性细胞死亡因其独特的代谢特征，在肿瘤治疗中展现出巨大潜力。

与此同时，表观遗传学领域关于RNA修饰的研究方兴未艾，其中N6-甲基腺苷(m6A)作为真核生物最丰富的RNA修饰，被发现与多种肿瘤的发生发展密切相关。然而，m6A修饰如何调控铁死亡过程，这一科学问题尚未得到充分解答。传统中药藤黄的主要活性成分藤黄酸(GA)虽已被证实具有广谱抗肿瘤作用，但其是否通过表观遗传调控诱导铁死亡仍属未知领域。

江苏省某科研机构的研究团队在《Cellular Signalling》发表的重要研究，首次系统阐明了GA通过调控METTL3介导的p62 m6A修饰诱导CRC细胞铁死亡的分子机制。研究人员采用细胞死亡抑制剂筛选、m6A测序、RNA稳定性检测等技术，发现GA能特异性诱导CRC细胞发生铁死亡，这种效应依赖于METTL3表达下调导致的p62 mRNA m6A修饰减少。该研究不仅揭示了RNA表观遗传调控与铁死亡之间的新联系，还为开发基于天然化合物的靶向治疗策略提供了理论依据。

研究团队首先通过抑制剂实验确认GA诱导的细胞死亡属于铁死亡类型，随后采用m6A甲基化检测和蛋白质稳定性分析等技术，发现GA通过泛素-蛋白酶体途径降解METTL3，进而降低p62 mRNA的m6A修饰水平。在机制上，METTL3通常通过reader蛋白IGF2BP1增强p62 mRNA稳定性，而GA处理破坏了这一调控网络。动物实验进一步证实GA能显著抑制肿瘤生长，且这种效应与铁死亡标志物变化相关。

研究结果具体呈现为：在"GA induces ferroptosis in CRC"部分，通过LDH释放实验证实铁死亡抑制剂Fer-1和铁螯合剂DFO能显著逆转GA的细胞毒作用；在机制研究中，m6A-seq分析显示GA处理导致全转录组m6A水平降低，特别是p62转录本的m6A峰明显减少；METTL3过表达实验则直接证明其可逆转GA诱导的铁死亡表型。讨论部分强调，该研究首次将m6A修饰、自噬和铁死亡三个关键生物学过程联系起来，提出的METTL3/p62调控轴为克服CRC治疗耐药提供了新靶点。

这项研究的创新性在于：首次揭示天然化合物GA通过表观转录组调控诱导铁死亡的双重机制；阐明METTL3-m6A-p62-铁死亡这一全新的信号通路；为基于RNA修饰的抗肿瘤药物开发提供了新思路。值得注意的是，GA对METTL3蛋白稳定性的调控不依赖于其甲基转移酶活性，而是通过促进泛素化降解实现，这一发现拓展了对m6A甲基转移酶调控机制的认识。未来研究可进一步探索GA与其他铁死亡诱导剂的协同效应，以及在不同分子分型CRC中的治疗差异性。