Drp1介导的线粒体分裂在阿特拉津诱导海马神经毒性中的作用机制研究

本研究针对除草剂阿特拉津(ATR)的神经毒性机制，通过体内外实验揭示其通过促进Drp1-Ser616磷酸化引发线粒体过度分裂，导致海马神经元线粒体肿胀、嵴缺失和碎片化，进而损害空间学习记忆能力。研究发现Drp1抑制剂Mdivi-1可恢复线粒体完整性，为ATR神经毒性提供了以线粒体动力学为靶点的干预策略。

　　

阿特拉津(ATR)作为全球年用量7-9万吨的高效除草剂，其环境残留引发的神经毒性日益受到关注。既往研究表明ATR暴露与帕金森样症状、阿尔茨海默病风险增加相关，尤其对海马区认知功能损害显著，但具体分子机制尚未阐明。线粒体作为神经元能量工厂，其动态平衡由融合-分裂调控，其中动力相关蛋白1(Drp1)介导的分裂过程异常与多种神经退行性疾病密切相关。

徐州医科大学的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究，通过小鼠行为学测试（新物体识别NOR和巴恩斯迷宫）、HT22海马神经元细胞模型，结合透射电镜观察、线粒体膜电位检测和Western blot等技术，系统揭示了ATR通过增强Drp1-Ser616位点磷酸化诱发线粒体过度分裂的分子机制。研究发现10mg/kg ATR处理组小鼠出现显著的新物体识别能力下降，伴随线粒体嵴结构破坏和碎片化。关键发现是ATR通过上调线粒体分裂因子(Mff)表达，促进Drp1向线粒体转位，形成异常分裂环状结构。引人注目的是，使用特异性抑制剂Mdivi-1干预后，不仅恢复线粒体网络连续性，还显著改善ATR诱导的认知损伤。

在"Effects of ATR Exposure on Cognitive Ability of Mice"部分，研究通过双盲实验设计证实ATR暴露导致小鼠探索行为异常，Barnes迷宫测试中空间记忆获取能力下降达40%。"Discussion"部分深入阐释了剂量依赖性效应：低剂量ATR(5mg/kg)即引起线粒体形态学改变，而高剂量(50mg/kg)导致Drp1-Ser616磷酸化水平升高2.3倍。研究创新性发现ATR对线粒体调控基因表达呈非线性影响，如OPA1蛋白在中等剂量时出现表达峰值。

结论部分强调，该研究首次建立ATR暴露-Drp1激活-线粒体分裂-认知障碍的完整病理链条。Zhipeng Qi等作者指出，靶向调节Drp1磷酸化可能成为防治农药神经毒性的新策略，特别是对长期低剂量ATR暴露的农业从业者具有重要防护意义。该成果不仅为环境污染物神经毒性机制研究提供新模式，也为开发以线粒体动力学为靶点的神经保护剂奠定理论基础。