新型1,4-萘醌衍生物的QSAR引导设计与抗肿瘤活性研究：从体外筛选到靶向分子优化

本研究针对肿瘤治疗中化疗药物毒性大、耐药性高等问题，通过实验筛选14种1,4-萘醌(NQ)衍生物对4种癌细胞(HepG2/HuCCA-1/A549/MOLT-3)的细胞毒性，构建QSAR模型指导设计248种新衍生物。发现化合物11(IC50=0.15-1.55μM)活性最优，揭示极性/范德华体积等关键参数，为靶向抗癌药物开发提供新思路。

　　

癌症治疗领域长期面临化疗药物毒性大、耐药性高和靶向性不足等挑战。1,4-萘醌（1,4-NQ）因其独特的氧化还原特性成为抗癌药物开发的重要药效团，但如何系统优化其结构以提高选择性和降低毒性仍是关键科学问题。

研究人员通过MTT/XTT法测定14种1,4-NQ衍生物对肝癌（HepG2）、胆管癌（HuCCA-1）、肺癌（A549）和白血病（MOLT-3）细胞的抑制活性。采用多元线性回归（MLR）算法构建四种癌细胞系的定量构效关系（QSAR）模型，筛选出关键分子描述符如极性（MATS3p）、范德华体积（GATS5v）等。基于模型指导设计248种新型衍生物，并预测其活性。通过ADMETlab 3.0评估药代特性，SwissTargetPrediction预测潜在靶点，最后用AutoDock Vina进行分子对接验证。

3. Cytotoxic assay
实验显示化合物11对所有测试细胞系最具选择性（IC₅₀=0.15-1.55μM，选择性指数SI=4.14-43.57），其5,8-二羟基取代结构显著提升活性。MOLT-3细胞对NQ衍生物最敏感，IC₅₀普遍低于10μM。

4. QSAR study
成功建立四个QSAR模型（R_训练集=0.8928-0.9664），发现环复杂性（RCI）和电负性（E1e）是影响HuCCA-1和MOLT-3活性的核心参数。模型指导的结构改造使40-108种新化合物活性提升，如14i3（MOLT-3预测pIC₅₀=1.332）通过增加形状指数（SHP2）实现增效。

5. Predictions of drug-likeness
所有化合物符合Lipinski规则，但部分QED评分较低（如11系列）。化合物11口服生物利用度优异（HIA>30%），但多数衍生物存在血浆蛋白结合率高（PPB>90%）和潜在致癌性风险。

6. Predictions of potential biological targets
靶点预测显示化合物10/11可能作用于组蛋白乙酰转移酶p300（EP300）和CDC25B，而14i3可能靶向碳酐酶II（CA2）。分子对接证实NQ母核通过π-烷基/氢键与靶点结合，如化合物11与CDC25B的CYS484形成氢键（结合能-8.1 kcal/mol）。

12. Structure-activity relationship analysis
构效关系揭示：5,8-位二卤素/羟基取代是活性关键，如11c7（R5=R6=F）通过降低MATS3p值提升HuCCA-1抑制活性。对称性取代（如14系列2,3-二溴+5,8-二氨基）显著增强MOLT-3抑制。

这项研究通过整合实验与计算方法，不仅发现1,4-NQ衍生物的抗癌新机制（如表观遗传调控靶点EP300），还建立了可解释的QSAR模型指导结构优化。尽管部分衍生物存在代谢稳定性问题，但化合物11和14i3等先导分子为开发高选择性抗癌药物提供了重要模板，尤其对血液系统恶性肿瘤（如MOLT-3）具有特殊潜力。研究发表于《Computational and Structural Biotechnology Journal》，为萘醌类药物的理性设计树立了新范式。