基于网络建模的MAPK信号通路解析揭示ERK2(即MAPK1)与EGR1在乳腺癌中的协同调控机制及强心苷治疗潜力

本研究针对乳腺癌治疗难题，通过整合网络药理学与生物信息学方法，系统探究了强心苷类药物（包括毛花苷C、黄夹次苷等）的作用机制。研究人员构建MAPK/ERK信号通路模型，结合转录组分析与分子动力学模拟（300-ns轨迹），首次揭示MAPK1(ERK2)与EGR1蛋白的共表达关系及其临床价值，为开发新型靶向疗法提供理论依据。

　　

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，每年新增病例超230万例，其治疗面临靶点不明、耐药性等挑战。传统化疗药物存在选择性差、毒副作用大等问题，而靶向治疗又受限于通路调控网络的复杂性。特别是MAPK/ERK信号通路——这个调控细胞增殖的关键级联反应，其异常激活与50%以上乳腺癌病例相关，但具体分子机制尚未完全阐明。

在此背景下，印度政府ANRF资助项目支持下，本地治里大学生命科学系生物技术部的Honey Pavithran团队在《Computers in Biology and Medicine》发表创新研究。他们采用SWISSTargetPrediction靶点预测、TCGA癌症基因组数据交叉验证、GEPIA2生存分析、300纳秒分子动力学(MD)模拟等关键技术，结合ADMET Lab 2.0药代动力学评估平台，系统解析了强心苷类化合物对MAPK信号通路的调控网络。

关键技术方法
研究整合多组学数据：1) 通过SWISSTargetPrediction预测毛花苷C等化合物的蛋白靶点；2) 利用TCGA乳腺癌患者数据验证靶点表达差异；3) 采用GEPIA2进行关键蛋白（MAPK1/EGR1）的生存分析；4) 运行300-ns分子动力学模拟评估蛋白-化合物复合物稳定性；5) 基于MAPK/ERK通路模型进行系统生物学仿真。

主要研究发现
Pharmaceutical, ADMET properties of the compounds
计算ADMET特性显示：毛花苷C等强心苷具有高肠道吸收率（HIA>80%）和中等血浆蛋白结合率，能有效穿透血脑屏障，且无致突变风险，符合抗癌药物开发标准。

Pharmaceutical and ADMET properties of cardiac glycosides
黄夹次苷表现出最优药代特性，其Caco-2细胞渗透性达6.5×10^-6 cm/s，生物利用度评分超过0.8，为后续实验提供先导化合物选择依据。

Discussions
生存分析证实：MAPK1高表达患者5年生存率降低37%（p<0.001），而EGR1表达与肿瘤分级显著相关（p=0.0028）。MD模拟显示强心苷-MAPK1复合物RMSD值稳定在0.2-0.3 nm，结合自由能达-45.6 kcal/mol。

Conclusions
研究首次阐明：1) MAPK1(ERK2)通过磷酸化级联调控EGR1转录因子活性；2) 强心苷可同时靶向MAPK1和EGR1，使系统吉布斯自由能降低12.3%；3) 构建的数学模型显示当ERK2浓度>2.5μM时，通路信号输出强度骤增83%，这为剂量优化提供量化依据。

该研究不仅揭示MAPK1-EGR1轴在乳腺癌中的核心地位，更通过多尺度建模将传统草药成分的作用机制数字化，为开发"一药多靶"的抗癌策略提供新范式。特别值得注意的是，300-ns分子动力学轨迹分析创下该领域模拟时长记录，其揭示的蛋白构象变化为后续药物设计提供了原子级精度参考。