综述：抗体药物偶联物的安全性评估：非临床毒理学、非活性成分和环境风险考量

这篇综述系统梳理了抗体药物偶联物（ADC）在非临床毒理学、辅料与杂质评估及环境风险（ERA）领域的研究进展。作者Frank Liu博士基于FDA和EMA监管框架，重点解析了ADC三重结构（抗体-连接子-载荷）带来的独特挑战，提出当前缺乏针对性ICH指南的现状，为ADC向肿瘤学外领域拓展提供安全评估范式。

　　

结构特性与毒性机制
ADC的三元结构包含靶向抗体、化学连接子和高效细胞毒性载荷。抗体决定靶向特异性（如HER2、CD30等抗原），连接子影响系统稳定性（可裂解/不可裂解型），而载荷（如微管蛋白抑制剂MMAE或DNA损伤剂Calicheamicin）则通过亚纳摩尔级杀伤力发挥作用。这种"生物导弹"设计使ADC兼具抗体靶向性和小分子杀伤力，但抗体Fc段可能引发免疫原性反应，而载荷的脱靶释放会导致骨髓抑制等毒性。

非临床评估挑战
现有ICH指南尚未专门针对ADC制定规范。研究者需综合小分子（S9）和生物制品（S6）指南，建立特殊评估策略：

• 药代动力学需同时监测完整ADC、裸抗体和游离载荷
• 安全性药理需关注载荷对hERG通道的影响
• 基因毒性评估聚焦连接子稳定性与载荷释放机制
• 非人灵长类动物模型对免疫交叉反应性预测至关重要

非活性成分管理
辅料如表面活性剂（聚山梨酯80）需根据PQRI数据库评估安全性，而工艺杂质（如有机溶剂残留）需符合ICH Q3标准。值得注意的是，ADC中常见的连接子降解产物（如马来酰亚胺衍生物）可能具有致突变风险，需进行细菌反向突变试验（Ames test）验证。

环境风险评估
ADC的环境归趋呈现复杂特征：抗体部分在污水处理厂易降解，但亲脂性载荷（如DM1）可能在水生生物中生物蓄积。欧盟EMA要求采用阶段化评估策略，包括预测环境浓度（PEC）计算和藻类/鱼类急性毒性测试。最新研究显示，某些微管抑制剂载荷对大型溞的EC₅₀值低于1 μg/L，凸显严格ERA的必要性。

未来发展方向
随着ADC向非肿瘤领域（如自身免疫疾病）扩展，需要：

1. 建立标准化的载荷毒性分级系统
2. 开发预测性更强的体外转运模型（如共培养血脑屏障模型）
3. 制定ADC专属的ICH指导原则
4. 完善基于生理的药代动力学（PBPK）建模方法

该综述为ADC研发者提供了从分子设计到监管申报的全链条安全评估框架，特别强调需要跨学科协作来解决当前"三合一"结构带来的独特挑战。随着2025年FDA批准ADC数量达15个，建立统一的全球评估标准将成为行业迫切需求。