综述：JAK/STAT信号通路对肺癌抗PD-L1免疫治疗疗效的影响

这篇综述深入探讨了JAK/STAT信号通路通过调控PD-L1表达影响肺癌免疫治疗疗效的机制。文章系统分析了JAK/STAT异常激活（如IL-6/STAT3轴）如何驱动PD-L1上调、促进免疫抑制微环境形成，并提出了联合靶向JAK/STAT与PD-1/PD-L1的协同治疗策略，为克服肺癌免疫治疗耐药性提供了新思路。

　　

Abstract

肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，其中晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者对PD-1/PD-L1轴靶向免疫治疗的反应有限。本综述揭示了JAK/STAT信号通路通过遗传变异、细胞因子介导信号和环境因素等机制异常激活，驱动PD-L1上调并促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成。研究发现，增强的JAK/STAT信号可通过促进PD-L1的转录激活和支持细胞增殖、存活和转移等致癌过程来促进免疫逃逸。相反，JAK/STAT功能受损会降低PD-L1表达，从而改变肿瘤细胞对检查点阻断的敏感性。临床前研究表明，同时靶向JAK/STAT通路和PD-L1的联合治疗策略有望恢复有效的T细胞反应并克服免疫治疗耐药性。

JAK/STAT通过PD-L1调控关键细胞机制

在癌细胞中，当促炎细胞因子或生长因子等细胞外配体与细胞表面相应受体结合时，JAK/STAT通路通常会被激活。这种结合事件诱导受体二聚化，使相关的JAKs紧密接近，导致它们相互磷酸化以及受体上关键酪氨酸残基的磷酸化。这些磷酸化位点随后成为STAT蛋白的对接平台。

IL-6/JAK/STAT3信号通路在调节肿瘤免疫微环境中起关键作用。该通路活性升高与IL6、JAK1、JAK2和JAK3等关键基因呈正相关，进而上调PD-L1表达。这种富集表明IL6/JAK/STAT3轴可能通过促进炎症信号和促进免疫检查点分子的稳定化来促进免疫抑制环境，从而影响预后和治疗反应。

JAK/STAT与PD-L1在肺癌治疗反应中的相互作用

JAK/STAT信号驱动并增强免疫检查点表达：细胞因子激活的STAT3（以及STAT1/5）促进PD-1和PD-L1转录，将巨噬细胞极化为M2状态，进一步提高PD-L1和其他抑制信号，并促进多检查点（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT）耗竭特征。γc细胞因子-JAK信号还通过调节效应T细胞扩增和Treg稳定性来影响CTLA-4动态。因此，过度活跃的IL-6-JAK-STAT3回路创造了一个免疫抑制环境，限制了PD-1/PD-L1阻断的疗效。

靶向JAK/STAT提高抗PD-L1疗效的治疗策略

将抗PD-1治疗与STAT3抑制剂联合使用对肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)产生了意想不到的影响。虽然每种治疗单独增加了T细胞浸润，特别是CD3⁺和CD8⁺T细胞，但联合治疗导致TILs显著减少。这伴随着肿瘤内免疫细胞平衡的变化，表明双重治疗可能诱导了诸如T细胞耗竭或其他限制T细胞在肿瘤中持续存在的调节过程。

结论、局限性和未来展望

过去十年的大量证据表明，JAK/STAT信号级联是一个分子支点，它整合了致癌驱动因素、炎症信号、代谢压力和环境致癌物，以协调PD-L1表达并塑造肺癌的抗肿瘤免疫。通过剖析肿瘤内在机制（如KRAS-MAPK-STAT3串扰、ALK和EGFR依赖的前馈环、铁死亡调节因子如LRP1B）和肿瘤外在输入，研究人员已经确定了多种干预节点，这些节点可以增强检查点阻断的疗效或克服耐药性。

尽管取得了这些进展，但将实验室发现转化为临床仍然面临重大挑战。JAK/STAT抑制剂的全身毒性、肿瘤异质性和代偿性通路的激活仍然是主要障碍。未来的研究需要开发更精确的靶向策略，如肿瘤选择性JAK抑制剂或STAT3降解剂，以及优化联合治疗方案的时间和顺序。此外，识别预测性生物标志物以选择最可能受益于JAK/STAT和PD-1/PD-L1联合治疗的患者群体至关重要。

总之，靶向JAK/STAT通路为提高肺癌免疫治疗疗效提供了有前景的策略。随着对JAK/STAT在肿瘤免疫循环中复杂作用的理解不断深入，以及更安全、更有效抑制剂的开发，这种联合方法有望为肺癌患者带来更好的临床结果。