综述：恶性肺磨玻璃结节的风险评估与干预措施

这篇综述系统阐述了抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）作为肿瘤精准治疗新范式的突破性进展。文章从抗体工程学、连接化学和寡核苷酸（siRNA/ASO）三大模块解析AOC设计原理，重点探讨其通过"基因调控"替代传统"细胞杀伤"的机制创新，并评述临床转化面临的挑战与机遇。

　　

Abstract

抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）通过模块化设计实现精准治疗，其三大核心组件——靶向载体、连接子和治疗载荷的协同优化开创了肿瘤治疗新纪元。相较于抗体-药物偶联物（ADCs）的细胞毒杀伤机制，AOCs以基因沉默寡核苷酸（如siRNA和ASO）为载荷，将治疗理念从"细胞杀伤"升级为"基因调控"。

Introduction

肿瘤治疗领域正经历从传统化疗到精准疗法的范式转变。抗体-药物偶联物（ADCs）凭借其靶向特异性已在临床取得突破，目前FDA批准13种ADCs用于20种癌症亚型。然而ADCs在实体瘤应用仍受限，主要挑战包括靶抗原在正常组织的低表达导致的脱靶毒性。

AOCs创新性地将单克隆抗体与治疗性寡核苷酸共价连接，兼具抗体的靶向性和寡核苷酸的基因调控能力。这类13-25个核苷酸构成的序列可精确调控基因表达，通过沉默致癌基因、激活抑癌基因或竞争性抑制调控蛋白等机制发挥作用。相较于小分子抑制剂，寡核苷酸能靶向任何基因序列，为克服肿瘤异质性提供新思路。

Design and structure of AOCs

AOCs的精密架构包含三大要素：

1. 抗体：优选内化效率高的IgG1亚型，靶向EGFR/HER2等肿瘤相关抗原。通过FcRn介导的转运可突破血脑屏障
2. 连接子：可裂解型（二硫键/蛋白酶敏感）与不可裂解型各有优势，需平衡胞内释放效率与系统稳定性
3. 寡核苷酸：化学修饰如硫代磷酸骨架和2'-O-甲基化可增强核酸酶抗性，GalNAc修饰则提升肝靶向性

Mechanism of AOCs

AOCs通过多重内吞途径进入细胞：

• 网格蛋白介导内吞（CME）主导转铁蛋白受体途径
• 小窝蛋白依赖途径更利于逃逸溶酶体降解
  内化后，siRNA载荷通过RNA诱导沉默复合体（RISC）实现mRNA切割，而ASO通过RNase H1依赖或非依赖机制调控基因表达。最新研究发现，某些AOCs还能激活Toll样受体（TLR）通路增强抗肿瘤免疫。

AOCs enter the clinic

从诊断工具到治疗利器，AOCs临床转化取得重要突破：

• STP705（靶向TGF-β1/COX-2 siRNA）在肝癌临床试验显示显著疗效
• EGFR靶向AOC成功递送ASO至胶质瘤干细胞
  挑战在于：

1. 脱靶效应可能干扰正常基因网络
2. 内体逃逸效率不足限制有效载荷释放
3. 规模化生产面临抗体-核酸偶联工艺挑战

Conclusions

AOCs代表下一代智能 therapeutics，其发展取决于：

1. 抗体工程优化（双特异性抗体/纳米抗体应用）
2. 新型连接化学（点击化学/酶促偶联）
3. 多功能寡核苷酸设计（环状RNA/self-delivering RNA）
   随着递送瓶颈的突破，AOCs有望拓展至神经退行性疾病、纤维化等非肿瘤领域，重塑精准医疗格局。