综述：SIX家族在癌症发展和治疗中的作用：来自基础和前沿研究的见解

这篇综述系统阐述了抗体-寡核苷酸偶联物(AOCs)作为新一代靶向治疗平台的突破性进展。文章从抗体工程、连接化学和寡核苷酸(ASO/siRNA)设计三大核心要素切入，深入剖析了AOCs如何通过抗体靶向递送和基因调控(siRNA/miRNA)双重机制，实现从"细胞杀伤"到"基因调控"的范式转换，为肿瘤精准治疗开辟新途径。

　　

Abstract

抗体-寡核苷酸偶联物(XDCs)通过模块化设计实现精准治疗，其中抗体-药物偶联物(ADCs)已在临床研究中取得显著进展。基于此，抗体-寡核苷酸偶联物(AOCs)将传统细胞毒性载荷替换为基因调控寡核苷酸(如siRNA和ASO)，将治疗焦点从"细胞杀伤"转向"基因调控"。本文综述了AOCs的生物学和化学特性，分析了其设计关键要素(抗体、连接子和寡核苷酸)，并重点介绍了处于临床开发阶段的AOC候选药物。

Introduction

癌症治疗已从传统化疗、放疗发展到精准靶向治疗阶段。抗体-药物偶联物(ADCs)通过单克隆抗体靶向肿瘤相关抗原，连接细胞毒性药物，实现精准递送。目前已有13种FDA批准的ADCs用于20种癌症亚型治疗，但主要集中于血液肿瘤。ADCs面临的主要挑战包括免疫原性和脱靶毒性。

AOCs将单克隆抗体与治疗性寡核苷酸(ASO、siRNA、aptamer、miRNA)共价连接，结合抗体的靶向特异性和寡核苷酸的基因调控能力。寡核苷酸(13-25个核苷酸)可通过基因沉默/敲除、基因激活或竞争性抑制调节蛋白等多种机制调控基因表达。与传统小分子抑制剂或抗体相比，寡核苷酸可靶向任何基因或蛋白，为解决癌症和肿瘤微环境的复杂分子景观提供了灵活方法。

核酸药物需要精确递送至病变组织或特定细胞类型。目前寡核苷酸治疗的主要递送策略包括：1)化学修饰(如硫代磷酸骨架工程和GalNAc偶联)；2)脂质纳米颗粒(LNPs)载体系统。这些技术显著提高了寡核苷酸治疗的药代动力学稳定性和肝脏靶向递送效率，但在肝外组织(如中枢神经系统和骨骼肌)仍面临生物屏障挑战。

AOCs通过两种互补策略解决寡核苷酸递送难题：1)抗体工程修饰实现组织和细胞水平精确递送；2)利用内源性受体介导的内吞途径(特别是转铁蛋白受体运输)显著增强治疗性载体的跨膜递送效率。AOCs将抗体介导的靶向系统与寡核苷酸治疗载荷和受体引导的细胞内运输机制协同结合，解决了传统递送系统的非特异性生物分布、内体捕获和溶酶体降解等关键限制。

Design and structure of AOCs

AOCs由抗原特异性单克隆抗体(mAb)、稳定的可切割或不可切割化学连接子和强效寡核苷酸载荷组成。在设计AOC时，可系统参考成熟的ADC平台，借鉴已批准或临床研究的ADCs经验。

Mechanism of AOCs

AOCs是工程化治疗药物，由单克隆抗体通过化学适配体与序列定义的寡核苷酸载荷位点特异性连接。抗体选择性结合靶细胞表面特定受体后，AOCs被内化。AOCs的细胞摄取通过多种内吞途径促进，包括网格蛋白介导的内吞作用(CME)、小窝介导的内吞作用以及网格蛋白/小窝非依赖性机制。

AOCs enter the clinic

AOCs最初用作诊断工具，包括免疫-PCR(iPCR)、邻近连接分析(PLA)、邻近延伸分析(PEA)、电化学邻近分析(ECPA)、DNA-PAINT成像和蛋白质阵列。近年来，AOCs的应用已从诊断扩展到多种疾病的靶向治疗策略。2005年，哈佛大学的Judy Lieberman通过设计siRNA与抗体的偶联，为AOCs奠定了基础。

Conclusions

随着抗体工程、合成化学和制剂科学的不断创新，AOCs有望成为临床验证的精准治疗平台。这些进步正在稳步扩大AOCs的治疗前景，特别是在肿瘤学、免疫治疗和潜在的其他疾病领域。AOC治疗药物的成功开发依赖于三个关键组件的相互依赖优化：治疗方式、递送系统和疾病生物学。

Funding

本研究得到国家重点研发计划(No. 2021YFA1201204)支持。

CRediT authorship contribution statement

Qinghe Meng: 撰写初稿，审阅编辑，资源收集；Mo Yang: 审阅编辑；Fei Xing: 审阅编辑；Zhenxia Xie: 审阅编辑；Ping Jiang: 审阅编辑；Yimeng Hao: 审阅编辑；Baiquan Xiao: 审阅编辑。

Declaration of Competing Interest

作者声明不存在可能影响本工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

Baiquan Xiao，药理学和毒理学专家，博士，拥有20年药物研发经验，专注于临床前安全评价。主要贡献包括设计和执行多种新型肿瘤治疗药物的临床前开发策略，这些药物均成功进入临床试验。