综述：NK细胞代谢重编程驱动抗肿瘤免疫

本综述系统阐述了抗体-寡核苷酸偶联物(AOCs)的创新设计，通过整合单克隆抗体的靶向性与寡核苷酸(如siRNA/ASO)的基因调控功能，实现从"细胞杀伤"到"基因调控"的癌症治疗范式转变，为克服ADC(抗体-药物偶联物)的脱靶毒性提供新策略。

　　

Abstract
抗体-寡核苷酸偶联物(AOCs)作为ADC技术的革新延伸，通过将单克隆抗体与基因调控寡核苷酸(如siRNA/ASO)偶联，开创了"基因精准调控"的癌症治疗新模式。这种模块化设计包含靶向载体、连接子和治疗载荷三大核心组件，其中抗体提供组织特异性靶向，而寡核苷酸通过RNA干扰等机制实现基因沉默。相较于传统ADC的细胞毒作用，AOCs能程序化调控肿瘤相关非编码RNA(ncRNA)网络，同时克服核酸药物的递送瓶颈。

Introduction
癌症治疗正经历从传统化疗到精准疗法的革命性转变。抗体-药物偶联物(ADC)通过"生物导弹"式设计已获批治疗20种癌症亚型，但其细胞毒性载荷仍面临脱靶风险。AOCs创新性地用治疗性寡核苷酸替代传统细胞毒药物，利用抗体工程实现组织特异性递送，并通过FcRn介导的跨内皮转运突破血脑屏障等生物壁垒。这种策略巧妙融合了抗体的靶向精确性与寡核苷酸的多基因调控能力，为克服肿瘤耐药性提供新思路。

Design and structure of AOCs
AOCs的精密架构包含三大要素：

1. 抗体部分：优选人源化IgG以降低免疫原性，靶向肿瘤微环境特异性抗原如HER2或EGFR；
2. 连接子化学：采用可裂解二硫键或pH敏感连接子确保内涵体逃逸；
3. 寡核苷酸载荷：化学修饰的siRNA(如2'-O-甲基化)增强核酸酶抗性，GalNAc修饰提升肝靶向性。

Mechanism of AOCs
AOCs通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞后，经历内涵体-溶酶体成熟过程。工程化抗体可激活转铁蛋白受体(TfR)介导的胞内运输，使siRNA有效逃逸至胞质。例如靶向KRAS^G12D突变体的AOC能特异性降解致癌mRNA，同时通过miRNA-34a模拟物抑制肿瘤转移相关通路。

AOCs enter the clinic
目前临床进展最快的AOC候选药物包括：

• STP705：靶向TGF-β1的siRNA偶联抗体，用于肝细胞癌；
• DCR-MYC：c-MYC特异性siRNA偶联物，针对实体瘤；
• ALN-VSP02：双重靶向VEGF和kinesin spindle protein的RNAi疗法。

Conclusions
AOCs技术通过"抗体导航+基因调控"的双重机制，正在重塑癌症治疗格局。未来突破方向包括：开发肿瘤新生抗原特异性抗体、优化硫代磷酸酯骨架的核酸稳定性、探索外泌体递送系统等。随着CRISPR-Cas9等基因编辑工具的整合，AOCs有望成为下一代智能抗癌利器。