综述：抗体-寡核苷酸偶联物在癌症治疗中的潜力与前景

这篇综述系统阐述了抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）作为新一代免疫偶联药物的突破性进展，通过将单克隆抗体的靶向性与基因调控寡核苷酸（siRNA/ASO）相结合，实现了从"细胞杀伤"到"基因调控"的范式转换（paradigm shift），为肿瘤精准治疗提供了可编程平台。文章详细解析了AOCs的三大核心组件（抗体、连接子、寡核苷酸）设计策略，并评述了其在克服核酸药物递送障碍（如内体逃逸、溶酶体降解）中的独特优势。

　　

Abstract

抗体-药物偶联物（ADCs）通过靶向载体、连接子和细胞毒性载荷的三模块设计已在肿瘤治疗领域取得显著成功。在此基础上，抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）创新性地将传统细胞毒载荷替换为基因调控寡核苷酸（如siRNA和ASO），实现了从"细胞杀伤"到"基因调控"的治疗范式转变。这种新型免疫偶联物整合了抗体的组织靶向特异性和寡核苷酸的基因沉默能力，为克服核酸药物的递送障碍提供了全新解决方案。

Introduction

近年来癌症治疗已从传统化疗、放疗发展为包括分子靶向药物、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等在内的精准疗法。其中ADCs通过抗体介导的靶向递送机制，已有13款获得FDA批准用于20种癌症亚型。然而ADC仍面临脱靶毒性等挑战，这促使研究者开发新一代AOCs疗法。

AOCs通过共价连接单克隆抗体与治疗性寡核苷酸（13-25个核苷酸），可精确调控基因表达网络。相较于小分子抑制剂，寡核苷酸能靶向任何基因，且具有克服耐药突变的独特优势。但核酸药物面临肝外组织递送效率低的瓶颈，而AOCs通过抗体介导的FcRn跨内皮转运和转铁蛋白受体（TfR）内化途径，显著提升了穿越血脑屏障等生物屏障的能力。

Design and structure of AOCs

AOCs由三大核心组件构成：

1. 抗体：优先选择已获批ADC使用的靶标（如HER2、TROP2），通过抗体工程改造降低免疫原性；
2. 连接子：采用可裂解（二硫键连接）或不可裂解（硫醚键）化学接头，需平衡血浆稳定性与胞内释放效率；
3. 寡核苷酸：化学修饰（如磷硫酰骨架、GalNAc偶联）可增强核酸酶抗性，siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制实现基因沉默，ASO则通过RNase H1依赖途径降解靶mRNA。

Mechanism of AOCs

AOCs通过网格蛋白介导的内吞（CME）等途径进入细胞后，借助抗体Fc段与FcRn的pH依赖性结合实现内体逃逸。创新性策略包括：

• 使用"内体逃逸域"肽段增强寡核苷酸胞质递送
• 设计pH敏感型连接子响应溶酶体酸性环境
• 利用转铁蛋白受体（TfR1）循环通路促进跨膜转运

AOCs enter the clinic

自2005年哈佛团队首次构建抗HER2-siRNA偶联物以来，目前进入临床的AOCs主要针对：

• 实体瘤：靶向EGFR的siRNA偶联物（NCT04556981）
• 血液肿瘤：CD22-ASO治疗B细胞淋巴瘤
• 神经系统疾病：TfR抗体介导的亨廷顿病ASO递送

Conclusions

AOCs通过整合抗体工程、核酸化学和递送技术的突破，正逐步成为跨越肿瘤学、免疫学和遗传病治疗的平台型技术。未来发展方向包括：开发新型肿瘤微环境特异性抗原、优化内体逃逸效率、探索CRISPR-Cas9等基因编辑工具的抗体靶向递送。中国学者在该领域的贡献日益凸显，国家重点研发计划（2021YFA1201204）等支持将加速AOCs的临床转化进程。