钯/铜双金属催化联烯醋酸酯选择性膦酰化构建P-立体中心的高效策略

这篇研究报道了钯/铜（Pd/Cu）双金属催化下联烯醋酸酯与外消旋仲膦氧化物（SPO）的高区域选择性、E-选择性和对映选择性膦酰化反应，高效构建了具有86-95% ee的P-立体中心1,3-二烯基膦氧化物。该工作突破了传统联烯化反应的区域选择性限制，为不对称催化（如手性配体设计）和药物化学提供了重要合成工具。

　　

优化反应条件
研究团队以4-环己基丁-2,3-二烯基醋酸酯（1a）与甲基苯基膦氧化物（2a）为模型底物，系统筛选了手性配体与金属添加剂。关键发现是：传统双齿膦配体（如L3-L5）虽能获得17-53%产率的1,3-二烯膦氧化物（3a），但对映选择性仅2-6% ee。引入氯化亚铜（CuCl）后，反应效率显著提升——在(R)-L5配体存在下，产物(R_P,E)-3a的ee值跃升至89%，产率达95%。对照实验证实，无钯催化剂时反应完全抑制，凸显Pd/Cu协同催化的必要性。

底物普适性探索
最优条件下，芳基膦氧化物的R²基团兼容性广泛：甲基至丙基链（3a-3f，80-98%产率，87-90% ee）、含甲氧基/烯烃的烷基（3g-3m，70-91%产率，92-95% ee）以及萘环/苯并噻吩（3ac-3ad，76-80%产率，91% ee）均表现优异。联烯醋酸酯的R¹位可引入环丙烷、环丁烷等张力环（3ai-3aj，92% ee），甚至苯基（3ar，86% ee）。单晶衍射（CCDC 2325110）确证了产物绝对构型。

合成应用验证
克级规模实验（5 mmol）保持92% ee和85%产率，证实工艺可放大。产物可进一步衍生化：①氧化Heck反应构建双烯骨架（4，63%产率）；②硼烷还原获得膦-硼烷加合物（5，60%产率，90% ee）；③Grubbs II催化剂介导的关环复分解反应高效构建P-手性环状结构（6-7，ee值无损）。

机理研究与DFT计算
关键控制实验揭示：CuCl用量与ee值正相关（10 mol% CuCl时ee骤降至42%）；四甲基胍（TMG）与CuCl协同促进SPO快速消旋化（2小时内完全外消旋）。DFT计算阐明：①区域选择性源于η¹-1,3-二烯钯中间体（Int4）中磷原子优先亲核进攻钯中心（局部亲电指数0.032 eV）；②对映选择性决定步骤为去质子化过渡态（TS2），其中(S_P)-2a通过C-H···π相互作用（2.50 ?）稳定化，能垒比(R_P)-2a低2.7 kcal/mol。

创新价值
该工作首次实现了联烯醋酸酯的动态动力学不对称膦酰化，突破了传统联烯化反应的区域选择性限制。通过Pd/Cu/TMG三元体系精准调控P-立体中心构建，为手性膦配体（如P-立体中心配体）及生物活性分子开发提供了新策略。