综述：宿主内细菌进化与致病性出现

这篇由Tonkin-Hill团队撰写的综述系统阐述了全基因组测序（WGS）在揭示细菌病原体宿主内进化机制中的关键作用，重点探讨了突变特征分析、水平基因转移（HGT）和选择压力如何共同驱动抗生素耐药性（AMR）与传播适应性的演化，为传染病防控提供了分子流行病学新视角。

　　

Abstract

全基因组测序（WGS）技术的应用彻底改变了人们对细菌病原体进化轨迹的认知。通过深度解析宿主内病原体种群基因组，研究者们能够精确捕捉驱动抗生素耐药性（AMR）产生的突变事件、识别免疫逃逸的关键遗传变异，并揭示微生物获得持续人际传播能力的分子适应机制。这些发现为理解细菌从共生状态向致病状态转变提供了全新框架。

突变：进化的原始驱动力

细菌在宿主体内展现出复杂的突变谱系，特定环境压力会诱导产生特征性突变特征（mutational signatures）。例如，抗生素暴露可激活SOS应激反应系统，导致DNA聚合酶IV（Pol IV）介变的超突变表型。值得注意的是，呼吸道病原体铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）在慢性感染中会积累影响群体感应（quorum sensing）系统的突变，这种适应性进化直接关联到生物膜形成能力和毒力因子的表达调控。

选择压力的多维战场

宿主免疫系统和抗菌治疗构成了双重选择压力。研究显示，金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）通过mecA基因突变获得β-内酰胺类耐药性时，往往伴随代谢代价（fitness cost），但 compensatory mutations 可恢复其适应性。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的进化轨迹特别揭示了耐药性与毒力因子（如Panton-Valentine leukocidin）的协同演化机制。

基因水平转移的军火库

质粒、转座子和噬菌体介导的水平基因转移（HGT）加速了病原体进化。产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠杆菌（Escherichia coli）典型展示了耐药基因通过接合质粒在肠杆菌科中的快速传播。宏基因组数据证实，肠道微生物组可作为耐药基因的"蓄水池"，其中整合子（integrons）的捕获系统显著增强了基因盒（gene cassettes）的模块化重组能力。

致病性涌现的临界点

从共生到致病的转变往往需要多个进化事件的协同作用。肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）的案例显示，胶囊多糖合成位点（cps locus）的重组与毒力因子spxB的表达调控共同决定了其侵袭性。值得注意的是，针对流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）的研究揭示了phase variation机制如何通过简单重复序列的滑动实现抗原变异，这种"分子开关"极大增强了病原体的免疫逃逸能力。

传播追踪的分子指纹

宿主内遗传多样性分析正革新传染病监测体系。通过单核苷酸多态性（SNP）构建的传播树（transmission trees）可精确识别医院获得性感染（HAI）的传播链。艰难梭菌（Clostridioides difficile）的基因组流行病学研究证明，无症状携带者在传播中的作用被严重低估，这促使感染控制策略从"检测-隔离"转向"全人群基因组监测"的新范式。