基于非靶向代谢组学的遗传代谢病诊断算法开发与迭代优化

本研究针对遗传代谢病(IMD)诊断中样本稀缺、代谢通路知识不完整的难题，开发了一种基于非靶向代谢组学的迭代优化算法。研究团队通过稀疏层次聚类构建IMD特异性代谢特征(IMD signature)，利用77例IMD患者和136例对照样本验证，实现42%的Top1诊断准确率。该算法支持持续纳入新数据优化模型，为罕见病诊断提供了灵活的数据驱动框架。

　　

遗传代谢病(IMD)如同一座复杂的生化迷宫，全球已发现超过1,400种相关疾病。尽管许多IMD可通过早期干预改善预后，但传统诊断流程需要多步骤生化检测和基因验证，耗时且易漏诊。更棘手的是，这类疾病单个病种患者稀少，代谢通路知识零散，使得基于大数据的AI诊断模型难以施展拳脚。哥本哈根大学(University of Copenhagen)与哥本哈根大学医院( Copenhagen University Hospital Rigshospitalet)的跨学科团队在《Metabolomics》发表的研究，带来了一把破解迷宫的智能钥匙。

研究人员采用液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术分析213份血浆样本（77例IMD/136例对照），开发了三阶段诊断算法：首先通过稀疏层次聚类筛选差异代谢物构建初始IMD特征谱；其次采用迭代策略整合新样本优化特征谱；最终通过代谢谱相似性评分实现诊断。关键技术包括：双训练集设计（IMD-对照/IMD-其他IMD对比）、Z-score标准化、交叉验证策略（100次随机子采样）以及动态权重调整机制。

4.1 案例研究1
对35种IMD的分析显示，经过3轮迭代后诊断准确率提升至60%（Top3）。典型如枫糖尿症(MSUD)不仅检出支链氨基酸代谢标志物（亮氨酸、酮亮氨酸），还发现羟基苯乳酸等潜在新标志物。但治疗中样本可能干扰特征选择，如MSUD样本因饮食干预出现酪氨酸代谢物异常。

4.2 案例研究2
在文献数据集验证中，算法对11种IMD的Top1诊断准确率达73.5%，其中MSUD和甲基丙二酸血症(MMA)分别实现90%和80%的识别率。值得注意的是，甲基丙二酸血症伴高胱氨酸尿症(CblC型)与普通MMA共享5个代谢特征，需通过二次诊断区分。

该研究突破性地解决了小样本条件下IMD诊断的三大痛点：通过迭代机制实现"越用越准"的动态优化；采用无监督学习避免过拟合；允许专家介入调整特征权重。尽管存在治疗样本干扰、代谢物注释不全等局限，这种模块化算法为新生儿筛查、疑难病例会诊提供了新范式。正如作者强调，随着更多IMD特征谱的完善，该框架有望成为连接代谢组学与临床诊断的智能桥梁。