新型芳基腙类咪唑并二氮杂双环烷酮衍生物的构效关系与分子对接分析及其抗菌潜力

来自国际研究团队通过将恶唑-5(4H)-酮基芳基腙与末端二胺进行亲核加成，成功合成了一系列咪唑并二氮杂双环烷酮芳基腙衍生物。该研究通过UV-vis光谱验证了化合物在碱性环境（模拟细菌生长条件）的稳定性，发现4-氯苯基取代的咪唑并嘧啶酮对金黄色葡萄球菌209P、4-溴苯基取代的咪唑并咪唑酮对铜绿假单胞菌V-31具有与卡那霉素/四环素相当的抑制活性，并发现4-氯苯基衍生物与四环素的协同效应。ADMET预测显示良好口服生物利用度，分子对接结果与实验数据高度吻合，为开发兼具直接抗菌与协同作用的新型药物提供了双模证据链。

　　

科研人员设计了一类结构新颖的芳基腙-咪唑并二氮杂双环烷酮杂化分子，其合成关键是将恶唑-5(4H)-酮（oxazole-5(4H)-one）骨架的芳基腙与末端二胺进行精准的亲核加成反应。通过紫外-可见光谱（UV-vis）实时监测，证实这些化合物在模拟细菌碱性微环境的pH条件下能保持结构稳定——这对靶向革兰氏阴性菌（如铜绿假单胞菌）尤为重要。

抗菌筛选结果令人振奋：携带4-氯苯基（4-Cl phenyl）的咪唑并嘧啶酮（imidazopyrimidinone）对金黄色葡萄球菌209P（S. aureus 209P）的抑制效果堪比临床抗生素，而4-溴苯基（4-Br phenyl）修饰的咪唑并咪唑酮（imidazoimidazolone）则对多重耐药的铜绿假单胞菌V-31（P. aeruginosa V-31）展现出与卡那霉素/四环素相当的杀伤力。更有趣的是，当4-氯苯基衍生物与四环素联用时，观察到显著的协同杀菌效应——这为克服现有抗生素耐药性提供了新思路。

计算机辅助药物设计（CADD）显示：这些化合物普遍具有优良的胃肠道吸收特性（ADMET预测口服生物利用度达60-80%），且细胞毒性风险较低。分子对接（Molecular Docking）揭示了作用机制：4-氯苯基衍生物通过氢键网络精准结合S. aureus的DNA旋转酶，而4-溴苯基类似物则与P. aeruginosa的外膜蛋白OprD形成疏水相互作用——这与湿实验数据高度吻合。

该研究不仅为对抗"超级细菌"提供了结构可调的候选分子，其"一石二鸟"的设计策略（兼具直接杀菌和抗生素增敏作用）更展现出转化医学价值。通过将传统有机合成、光谱分析、微生物学实验与计算机模拟深度交叉，为开发下一代抗菌药物建立了多维度研究范式。