胰岛素样生长因子2通过AKT/NF-κB信号通路调控亨廷顿病突变蛋白聚集的机制研究

本研究针对亨廷顿病(HD)中突变亨廷顿蛋白(mHTT)聚集这一关键病理特征，探索了胰岛素样生长因子2(IGF2)通过激活AKT/NF-κB信号通路促进mHTT通过细胞外囊泡(EVs)分泌清除的分子机制。研究人员通过生物信息学分析、细胞模型和R6/2转基因小鼠实验，证实IGF2可显著改善运动功能并减少mHTT聚集，为HD治疗提供了新的靶点策略。

　　

亨廷顿病(HD)作为一种致命的神经退行性疾病，其核心病理特征是突变亨廷顿蛋白(mHTT)在神经元内异常聚集。这些毒性蛋白聚集体不仅破坏细胞骨架，还会引发氧化应激和线粒体功能障碍，最终导致神经元死亡。尽管科学家们已发现CAG三核苷酸重复扩增是致病根源，但如何有效清除这些顽固的蛋白聚集体仍是治疗难题。

国立成功大学医学院生理学研究所的研究团队将目光投向了胰岛素样生长因子2(IGF2)——这个在胚胎发育和神经保护中扮演多重角色的生长因子。通过分析GEO数据库，他们首先发现HD症状患者的IGF2表达显著低于健康人群和症状前患者，这一现象在患者来源的iPSC分化细胞中同样存在。这提示IGF2可能与疾病进展密切相关。

研究人员采用多学科技术手段展开研究：通过生物信息学分析患者队列数据；利用Neuro-2a神经母细胞瘤细胞构建mHTT过表达模型；采用Western blotting和免疫荧光观察蛋白聚集；结合核质分离和荧光报告系统检测NF-κB活性；通过细胞外囊泡分离技术分析mHTT分泌；最后在R6/2转基因小鼠中进行立体定位注射验证治疗效果。

IGF2抑制mHTT聚集
研究发现IGF2过表达虽增加mHTT mRNA水平，却显著减少蛋白聚集。通过构建GFP标记的GIGF2融合蛋白，证实IGF2能剂量依赖性降低EM48抗体检测的mHTT聚集体。机制上，IGF2通过增强AKT磷酸化（Ser⁴⁷³位点）发挥作用，而shRNA敲低AKT1则逆转了这一保护效应。

NF-κB信号激活
IGF2处理显著降低I-κBα抑制蛋白水平，促进NF-κB核转位。荧光素酶报告系统显示NF-κB转录活性提升2.5倍，下游炎症因子TNF-α和IL-6 mRNA表达上调。值得注意的是，NF-κB抑制剂BAY 11-7082不仅阻断pNF-κB，还消除了IGF2对mHTT聚集的抑制作用。

细胞外囊泡介导清除
创新性发现IGF2通过AKT/NF-κB轴促进mHTT通过CD63阳性EVs分泌。囊泡中mHTT含量在IGF2组增加3倍，而AKT1敲除使这一效应减弱60%，证实了信号通路的必要性。

动物实验验证
在R6/2转基因小鼠中，纹状体注射GIGF2慢病毒使旋转棒测试表现提升40%，EM48阳性聚减少35%。虽然握力未改善，但p-AKT/AKT比值呈现上升趋势，与细胞实验结果一致。

这项研究首次阐明IGF2通过双重机制清除mHTT：一方面通过AKT信号直接减少聚集，另一方面激活NF-κB促进EVs介导的胞吐清除。这不仅为理解蛋白质稳态调控提供新视角，更重要的是为HD治疗开辟了靶向生长因子信号通路的新策略。值得注意的是，IGF2在阿尔茨海默病和帕金森病中也显示类似保护作用，提示其可能成为神经退行性疾病的广谱治疗靶点。未来研究需要优化给药方式，并深入探索IGF2在炎症调控中的"双刃剑"效应，为临床转化奠定基础。