QL1706联合化疗与贝伐珠单抗治疗EGFR-TKI耐药晚期非小细胞肺癌的长期生存获益与安全性更新分析

本研究针对EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者对EGFR-TKI耐药后的治疗困境，探索了双功能抗PD-1/CTLA-4抗体QL1706联合贝伐珠单抗和双药化疗的疗效与安全性。研究显示该方案中位无进展生存期(PFS)达8.51个月，总生存期(OS)达26.51个月，且21L858R突变患者获益更显著，为EGFR-TKI耐药患者提供了新的免疫联合治疗方案。

　　

在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域，表皮生长因子受体(EGFR)突变患者虽然能从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)中显著获益，但耐药问题始终是临床面临的重大挑战。当一代、三代TKI药物相继失效后，患者的治疗选择往往局限于疗效有限的传统化疗方案，中位无进展生存期(PFS)通常不足5个月。如何突破这一治疗瓶颈，成为近年来肺癌研究的重要方向。

中山大学肿瘤防治中心的研究团队在《Journal of Hematology》发表了一项突破性研究，探索了双功能免疫检查点抑制剂QL1706（同时靶向PD-1和CTLA-4）联合贝伐珠单抗与化疗在EGFR-TKI耐药患者中的长期疗效。这项名为DUBHE-L-201研究的队列5结果显示，该联合方案使患者中位PFS延长至8.51个月，中位OS达到26.51个月，特别是对于21号外显子L858R突变(21L858R)患者，生存获益更为显著。

研究采用多中心单臂设计，对31例EGFR突变晚期NSCLC患者给予QL1706(5mg/kg)联合贝伐珠单抗、培美曲塞和卡铂治疗，4周期后进入QL1706+贝伐珠单抗+培美曲塞的维持阶段。关键技术包括：1）采用RECIST 1.1标准评估肿瘤反应；2）通过Kaplan-Meier法分析生存数据；3）对EGFR不同突变亚型(19Del vs 21L858R)进行分层分析；4）系统记录免疫相关不良事件(irAEs)。

生存分析结果
中位随访32.16个月显示，整体人群的中位持续缓解时间(DOR)达11.33个月。值得注意的是，74.2%患者在进展后接受后续治疗（含56.5%靶向治疗和65.2%化疗），这些患者表现出更优的PFS趋势（10.02 vs 4.90个月）。亚组分析揭示21L858R患者相比19Del患者有更长的PFS(8.51 vs 5.95个月)和OS(30.19 vs 10.68个月)趋势，可能与CD8⁺PD-1⁺T细胞浸润差异相关。

安全性特征
41.9%患者发生≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)，主要为中性粒细胞减少(16.1%)。61.3%患者出现irAEs，但≥3级仅占3.2%。两例因感染性肺炎和免疫性心肌炎导致治疗终止，提示临床需警惕罕见但严重的免疫毒性。

研究结论
该研究首次证实PD-1/CTLA-4双靶点抑制剂QL1706联合抗VEGF和化疗在EGFR-TKI耐药患者中的长期生存获益，特别是为21L858R亚群提供了更优治疗选择。尽管T790M突变状态不影响疗效，但后续治疗（尤其是抗体偶联药物）可能进一步延长生存。这些发现为EGFR突变NSCLC的后线治疗提供了重要循证依据，其创新性的四联方案设计为后续III期随机对照研究奠定了基础。