C18:0 GM3神经节苷脂通过抑制TLR4炎症通路改善LPS诱导帕金森症模型的神经保护机制研究

本研究针对帕金森病(PD)缺乏有效疾病修饰疗法的现状，探讨了含长链脂肪酸的C18:0 GM3神经节苷脂在LPS诱导帕金森症模型中的治疗潜力。通过行为学测试、[18F]FE-PE2I PET成像和免疫组化分析，发现C18:0 GM3能显著改善运动功能障碍，保护多巴胺能神经元，并抑制IL-1β、TNF-α等炎症因子释放及小胶质细胞/星形胶质细胞活化，为PD的抗炎治疗提供了新策略。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，全球患者数量预计2030年将达124万，造成沉重的社会经济负担。现有疗法仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。近年研究发现，神经炎症在PD发病中起关键作用，特别是小胶质细胞通过Toll样受体4(TLR4)识别环境毒素（如脂多糖LPS）后触发的慢性炎症反应，会加速多巴胺能神经元死亡。与此同时，神经节苷脂代谢异常与PD的关联也日益受到关注——血浆中极长链脂肪酸GM3水平升高，而具有神经保护作用的GM1却显著降低。

为探索新型治疗策略，国防医学院的研究团队创新性地研究了含长链脂肪酸的C18:0 GM3神经节苷脂在LPS诱导帕金森症模型中的作用。通过构建小鼠模型，采用旋转棒和平衡木行为测试评估运动功能，[¹⁸F]FE-PE2I PET成像定量多巴胺转运体可用性，并结合酪氨酸羟化酶(TH)染色和炎症标志物检测，系统评价了C18:0 GM3的神经保护效果。

研究主要采用四项关键技术：1）通过立体定位注射建立LPS诱导的帕金森症小鼠模型；2）使用旋转棒和平衡木测试进行运动功能评估；3）应用[¹⁸F]FE-PE2I PET成像定量分析纹状体多巴胺能神经末梢完整性；4）采用免疫组化技术检测TH阳性神经元及炎症相关标志物表达。

C18:0 GM3神经节苷脂预处理改善LPS诱导的帕金森症行为
通过为期5周的旋转棒测试发现，LPS组小鼠停留时间显著缩短，而C18:0 GM3联合治疗组表现接近正常水平。平衡木测试显示，LPS组穿越时间延长至60秒上限，联合治疗组则显著改善。运动功能曲线下面积(AUC)分析证实，C18:0 GM3可逆转LPS导致的运动障碍。

[¹⁸F]FE-PE2I PET成像分析
PET显像显示LPS组纹状体特异性摄取比值(SUR)显著降低，表明多巴胺转运体(DAT)可用性下降。联合治疗组DAT水平接近正常，证实C18:0 GM3能保护多巴胺能神经末梢免受LPS损伤。

TH染色评估纹状体多巴胺能输入
免疫组化显示LPS组TH阳性神经元密度显著降低，光学密度(OD)比值下降。联合治疗组TH信号部分恢复，提示C18:0 GM3具有神经保护作用。

炎症介质评估
LPS组纹状体IL-1β和TNF-α表达显著升高，环氧化酶-2(COX-2)阳性细胞增多。C18:0 GM3治疗显著抑制这些炎症因子，其中对IL-1β的抑制效果尤为突出。

胶质细胞活化分析
LPS诱导小胶质细胞(Iba1⁺)数量增加2.5倍，形态变为阿米巴样（ fractal维度升高，span比值降低）。星形胶质细胞(GFAP⁺)数量也显著增加。C18:0 GM3预处理可减轻这些胶质细胞反应。

这项研究首次证实C18:0 GM3主要通过抑制TLR4驱动的神经炎症级联反应，间接保护多巴胺能神经元。其作用机制包括：1）降低IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子；2）减少COX-2表达；3）抑制小胶质细胞和星形胶质细胞活化。值得注意的是，C18:0 GM3可能通过代谢转化为GM1发挥多重神经保护作用，包括稳定α-突触核蛋白构象和维持钙稳态。该研究为开发基于神经节苷脂的PD治疗策略提供了重要理论依据，特别是针对环境毒素诱发的神经炎症亚型。未来研究需进一步阐明C18:0 GM3在中枢神经系统的药代动力学特征及其对α-突触核蛋白聚集的影响。