C反应蛋白通过IL-6-STAT3/NF-κB通路促进乙肝病毒复制和肝癌进展的炎症机制研究

本研究针对乙肝病毒(HBV)相关肝癌(HCC)的发病机制，揭示了C反应蛋白(CRP)通过激活IL-6-STAT3和NF-κB信号通路，促进HBV复制和肿瘤进展的关键作用。研究人员通过细胞模型和动物实验证实，CRP过表达可显著提升HBV cccDNA和pgRNA水平，而CRP沉默则抑制病毒复制并减缓肿瘤生长。该发现为HBV-HCC的诊疗提供了新的分子靶点，具有重要临床转化价值。

　　

在全球癌症负担中，肝细胞癌(HCC)长期占据着恶性肿瘤死亡率前三的位置，而慢性乙肝病毒(HBV)感染是其最主要的诱因。当病毒在肝脏中持续复制时，会引发慢性炎症的恶性循环——就像一场无法自行熄灭的火灾，最终导致正常肝组织逐渐被癌细胞取代。然而，这个过程中有个关键角色长期被忽视：C反应蛋白(CRP)。这个临床上常用的炎症标志物，是否在HBV相关肝癌的发展中扮演着更积极的角色？宁夏医科大学总医院传染病临床研究中心的科研团队在《Discover Medicine》发表的研究，为我们揭开了这个分子谜团。

研究人员采用多学科交叉的研究策略，主要运用了：1）基因编辑技术（CRP过表达/沉默的慢病毒载体系统）；2）转录组测序分析；3）皮下移植瘤小鼠模型；4）qRT-PCR和Western blotting等分子检测技术；5）细胞功能实验（MTT增殖、Transwell迁移和流式凋亡检测）。

【Impact of CRP expression on hepatocellular carcinoma cell proliferation, migration, apoptosis, and tumor growth in vivo】

通过构建LV2-CRP和LV2-sh-CRP慢病毒载体，研究团队在HepG2.2.15细胞中实现了CRP的精准调控。Western blot和qRT-PCR证实CRP过表达显著促进细胞增殖和迁移，同时抑制凋亡。特别值得注意的是，在裸鼠模型中，CRP沉默使肿瘤体积缩小了约60%（P<0.0001），这为后续机制研究奠定了坚实基础。

【CRP promotes hepatitis B virus replication and hepatocellular carcinoma progression via IL-6-STAT3 and NF-kB signaling pathways】

研究揭示了CRP调控HBV复制的分子开关：过表达CRP使HBV cccDNA水平提升3.5倍（P<0.001），pgRNA增加2.8倍（P<0.01），而沉默CRP则使病毒蛋白（HBsAg/HBeAg/HBcAg）表达量下降60-70%。这种调控作用在动物模型中得到验证，CRP干扰组的血清病毒标志物显著低于对照组。

【Transcriptomic analysis of CRP overexpression and knockdown in hepatocellular carcinoma reveals key pathways involving IL-6-STAT3 and NF-kB signaling】

转录组测序发现6540个差异表达基因，KEGG分析显示IL-6-STAT3和NF-κB通路富集最显著。CRP过表达会上调TNF-α、IL-6等促炎因子2-3倍，同时下调抗凋亡因子BCL-2。这种基因表达谱的变化完美解释了CRP如何创造有利于病毒复制和肿瘤生长的微环境。

【CRP promotes hepatocellular carcinoma development by influencing the IL-6-STAT3 and NF-kB pathways】

机制研究表明，CRP像一位"炎症指挥家"，通过激活STAT3的磷酸化和NF-κB的核转位，协调多个致癌信号。在CRP沉默的肿瘤组织中，这些关键蛋白的表达量下降40-50%（P<0.01），证实了信号通路的核心地位。

这项研究首次系统阐明了CRP在HBV-HCC中的双重作用机制：既是炎症标志物，又是病毒复制和肿瘤进展的主动参与者。其重要意义在于：1）为AFP阴性HCC患者提供了新的诊断标志物；2）揭示了CRP-IL-6-STAT3/NF-κB轴可作为联合治疗靶点；3）提示监测CRP动态变化可能预测疾病转归。未来研究可进一步探索CRP抑制剂与现有抗病毒药物的协同效应，为打破"肝炎-肝硬化-肝癌"三部曲提供新思路。